アルファ-1抗トリプシン遺伝子治療の進歩

Advances in Alpha-1 Antitrypsin Gene Therapy.

• Reka Lorincz
• David T Curiel

抄録

循環中のセリンプロテアーゼ阻害剤α-1抗トリプシン（AAT）の低レベルによって特徴づけられるα-1抗トリプシン欠損症（AATD）は、肺気腫性の破壊をもたらす。血友病やAATDなどの遺伝性血清欠乏症は、遺伝子治療の理想的な候補と考えられてきた。ウイルスベクターによる肝臓への導入は、血友病では有用性が実証されているが、AATDでは同様の成功は得られていない。AAT遺伝子治療の課題は、肺の局所的なAATの保護レベルを達成し、全身投与されたウイルスベクターに関連した潜在的な肝臓毒性を緩和することである。現在進行中の臨床試験では、肝臓以外の臓器部位から一貫した治療レベルを得るために、アデノ随伴ウイルス（AAV）を筋肉内注射や胸腔内注射などの異なる投与経路で投与することが行われている。それにもかかわらず、非肝性のＡＡＡＴの供給源の代替方法の探索は、当該分野の大きな関心事となっている。この点では、肺内皮を標的としたアデノウイルスベクター（Ad）は、肝毒性を回避するという潜在的な利点を備えた下気道内でのAATの局所的な増強を達成するための重要な技術的使命であると考えられます。さらに、CRISPR/Cas9ヌクレアーゼシステムを遺伝子導入技術に組み込むことで、AATD患者におけるAATの持続的な生涯発現のための一回限りの治療を完全に実現することが可能となる補助技術が提供されている。本レビューでは、AATDの肺症状に対するAAVとAdを媒介とした遺伝子治療戦略に焦点を当て、ゲノム編集技術を駆使することで、現在の戦略をヒトへの直接翻訳に完全に適合したものへと発展させることを目指している。

Alpha-1 antitrypsin deficiency (AATD), characterized by low levels of circulating serine protease inhibitor alpha-1 antitrypsin (AAT), results in emphysematous destruction of the lung. Inherited serum deficiency disorders, such as hemophilia and AATD, have been considered ideal candidates for gene therapy. While viral vector-meditated transduction of the liver have demonstrated utility in hemophilia, similar success has not been achieved for AATD. The challenge for AAT gene therapy is achieving protective levels of AAT locally in the lung and mitigating potential liver toxicities linked to systemically administered viral vectors. Current strategies with ongoing clinical trials involve different routes of adeno-associated virus (AAV) administrations, such as intramuscular and intrapleural injections, to provide consistent therapeutic levels from non-hepatic organ sites. Nevertheless, exploration of alternative methods of non-hepatic sourcing of AAT has been a great interest of the field. In this regard, pulmonary endothelium targeted adenoviral vector (Ad) could be a key technical mandate to achieve local augmentation of AAT within the lower respiratory tract with the potential benefit of circumventing liver toxicities. In addition, incorporation of CRISPR/Cas9 nuclease system into gene delivery technologies, has provided adjunctive technologies that could fully realize the one-time treatment for sustained, lifelong expression of AAT in patients with AATD. This review will focus on the AAV and Ad-mediated gene therapy strategies for the pulmonary manifestations of AATD, and show that endeavoring the genome-editing techniques will seek to advance the current strategy to one fully compatible with direct human translation.