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TGF-βはmTORC1依存性ATF4活性化を介して肺線維芽細胞の代謝リプログラミングを促進する
TGF-β Promotes Metabolic Reprogramming in Lung Fibroblasts via mTORC1-dependent ATF4 Activation.
PMID: 32668192 DOI: 10.1165/rcmb.2020-0143OC.
抄録
特発性肺線維症は、肺線維芽細胞がTGF-β依存的に筋線維芽細胞に分化し、コラーゲン蛋白質の過剰沈着と進行性瘢痕化をもたらすことを特徴とする致命的な疾患である。筋線維芽細胞によるコラーゲンの合成には、コラーゲン蛋白質に最も多く含まれるアミノ酸であるグリシンの新規合成が必要であることを明らかにしました。TGF-βは肺線維芽細胞におけるde novoセリン/グリシン合成経路の酵素の発現を増加させるが、この経路の転写およびシグナル伝達の調節因子については、まだ十分に理解されていない。ここでは、TGF-βがセリン/グリシン合成経路酵素の発現を増加させるために必要な活性化転写因子4（ATF4）の蓄積を促進することを明らかにした。私たちは、統合ストレス応答（ISR）の誘導がTGF-β誘導性ATF4活性に寄与していることを発見しましたが、TGF-βの下流におけるATF4の主要なドライバーは、ラパマイシン複合体1（mTORC1）の活性化です。TGF-βはPI3-キナーゼ-Akt-mTOR経路を活性化し、PI3-キナーゼを阻害することで下流のシグナル伝達の活性化とATF4の誘導を抑制する。mTOR阻害剤のパネルを用いて、ATF4の活性化はmTORC2とは独立してmTORC1に依存していることを発見した。mTORC1を不完全かつアロステリックに阻害するラパマイシンはTGF-βを介したATF4誘導には影響を与えなかったが、mTORC1のキナーゼドメインを特異的に標的とするRapalink-1はTGF-β下流のATF4誘導および代謝リプログラミングを完全に阻害した。この結果は、筋線維芽細胞における代謝リプログラミングのメカニズムを明らかにするとともに、筋線維芽細胞分化におけるmTOR阻害の役割について、これまでに発表されている矛盾した知見を明らかにするものである。
Idiopathic pulmonary fibrosis is a fatal disease characterized by the TGF-β-dependent differentiation of lung fibroblasts into myofibroblasts, leading to excessive deposition of collagen proteins and progressive scarring. We have previously shown that synthesis of collagen by myofibroblasts requires de novo synthesis of glycine, the most abundant amino acid found in collagen protein. TGF-β upregulates the expression of the enzymes of the de novo serine/glycine synthesis pathway in lung fibroblasts; however, the transcriptional and signaling regulators of this pathway remain incompletely understood. Here we demonstrate that TGF-β promotes accumulation of Activating Transcription Factor 4 (ATF4) which is required for increased expression of the serine/glycine synthesis pathway enzymes in response to TGF-β. We found that induction of the Integrated Stress Response (ISR) contributes to TGF-β-induced ATF4 activity; however, the primary driver of ATF4 downstream of TGF-β is activation of the Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 (mTORC1). TGF-β activates the PI3-kinase-Akt-mTOR pathway, and inhibition of PI3-kinase prevents activation of downstream signaling and induction of ATF4. Using a panel of mTOR inhibitors, we found that ATF4 activation is dependent on mTORC1, independent of mTORC2. Rapamycin, which incompletely and allosterically inhibits mTORC1 had no effect on TGF-β-mediated induction of ATF4; however, Rapalink-1, which specifically targets the kinase domain of mTORC1 completely inhibited ATF4 induction and metabolic reprogramming downstream of TGF-β. Our results provide insight into the mechanisms of metabolic reprogramming in myofibroblasts and clarify contradictory published findings on the role of mTOR inhibition in myofibroblast differentiation.