日本語AIでPubMedを検索
転写活性を持つ完全長のアンドロゲン受容体コアクチベーター複合体の構造的洞察
Structural Insights of Transcriptionally Active, Full-Length Androgen Receptor Coactivator Complexes.
PMID: 32668201 DOI: 10.1016/j.molcel.2020.06.031.
抄録
ステロイド受容体は、標的遺伝子の転写を開始するためにコアクチベーターをリクルートすることで遺伝子の転写を活性化する。ほとんどの核内受容体では、リガンド依存性活性化機能ドメイン-2（AF-2）が核内受容体（NR）の転写活性に主に寄与しています。ＥＲαなどの他のステロイド受容体とは対照的に、アンドロゲン受容体（ＡＲ）の活性化機能は、そのＮ末端ドメイン（ＮＴＤ）に位置するリガンド非依存性のＡＦ-１に大きく依存している。アンドロゲン受容体は似たようなドメイン構造を持っているにもかかわらず、なぜARは他の受容体とは異なるAFドメインを利用しているのかは明らかになっていない。本研究では、DNAに結合した完全長のARの低温電子顕微鏡構造と、その複合体構造を、SRC-3とp300との複合体構造を示す。ARの二量化は、頭から頭へ、そして尾から尾へとユニークな方法で行われている。ERαとは異なり、ARは単一のSRC-3とp300に直接接触する。ARのNTDはコアクチベーターリクルートの主要部位である。これらの構造は、AR:coactivator複合体のアセンブリーと、そのドメインがコアクチベーターのアセンブリーと転写制御に寄与していることを理解するための基礎を提供します。
Steroid receptors activate gene transcription by recruiting coactivators to initiate transcription of their target genes. For most nuclear receptors, the ligand-dependent activation function domain-2 (AF-2) is a primary contributor to the nuclear receptor (NR) transcriptional activity. In contrast to other steroid receptors, such as ERα, the activation function of androgen receptor (AR) is largely dependent on its ligand-independent AF-1 located in its N-terminal domain (NTD). It remains unclear why AR utilizes a different AF domain from other receptors despite that NRs share similar domain organizations. Here, we present cryoelectron microscopy (cryo-EM) structures of DNA-bound full-length AR and its complex structure with key coactivators, SRC-3 and p300. AR dimerization follows a unique head-to-head and tail-to-tail manner. Unlike ERα, AR directly contacts a single SRC-3 and p300. The AR NTD is the primary site for coactivator recruitment. The structures provide a basis for understanding assembly of the AR:coactivator complex and its domain contributions for coactivator assembly and transcriptional regulation.
Copyright © 2020 Elsevier Inc. All rights reserved.