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I電圧とCa/Mg依存性整流の心臓再分極への影響
Impact of I Voltage and Ca/Mg-Dependent Rectification on Cardiac Repolarization.
PMID: 32668235 DOI: 10.1016/j.bpj.2020.06.022.
抄録
心筋小コンダクタンスCa活性化K(SK)チャネルはCaのみで活性化されるが、SK電流(I)は内向きに整流される。しかし、β-アドレナリン刺激下や疾患状態下での心室心筋細胞の活動電位（AP）の形成における内向き整流の影響はまだ明らかにされていない。この内向き整流の根底には2つのプロセスがあります: 内側の細孔での正に荷電したアミノ酸からの静電エネルギー障壁によって引き起こされる内在性整流と、電圧依存性のCa/Mgブロックです。このように、CaはIに対して二相性の効果を持ち、低い[Ca]では活性化し、高い[Ca]では阻害する。我々は、ラット心筋細胞のAPに対するIの整流の効果を、AP波形の間に全細胞のアパミン感受性電流とCa過渡電流を同時に記録することによって調べ、整流の特徴を持つSKチャネルのコンピュータモデルを開発した。APクランプ中のIの典型的なプロファイルは、初期ピーク（平均1.6pA/pF）に続いて、膜下[Ca]が約10μMに達した時点まで減衰した。AP刺激の残りの間、細胞が再分極し、膜下[Ca]がさらに減少すると、Iは平準化するか、または徐々に増加しました。我々は、内在性およびCa/Mg依存性の整流を組み合わせた6状態のゲーティングモデルを用いてIをシミュレートし、AP形状に対する整流の各タイプの相対的な寄与を調査した。このSKチャネルモデルは、APクランプ中のI記録の主要な特徴を再現しており、内在性整流がAPの初期およびプラトー期に高VでIを制限することを示している。さらに、Caの過渡的な初期上昇は活性化するが、より高い[Ca]はSKチャネルをブロックし、過渡的な外向きのI軌道をもたらす。Caの減衰相の間に、Ca依存性のブロックが解除され、Iが再び上昇し、再分極に寄与することになる。したがって、Iは重要な再分極電流であり、SKチャネルの整流特性は、APの初期、プラトー、再分極相への影響を決定する。
Cardiac small conductance Ca-activated K (SK) channels are activated solely by Ca, but the SK current (I) is inwardly rectified. However, the impact of inward rectification in shaping action potentials (APs) in ventricular cardiomyocytes under β-adrenergic stimulation or in disease states remains undefined. Two processes underlie this inward rectification: an intrinsic rectification caused by an electrostatic energy barrier from positively charged amino acids at the inner pore and a voltage-dependent Ca/Mg block. Thus, Ca has a biphasic effect on I, activating at low [Ca] yet inhibiting I at high [Ca]. We examined the effect of I rectification on APs in rat cardiomyocytes by simultaneously recording whole-cell apamin-sensitive currents and Ca transients during an AP waveform and developed a computer model of SK channels with rectification features. The typical profile of I during AP clamp included an initial peak (mean 1.6 pA/pF) followed by decay to the point that submembrane [Ca] reached ∼10 μM. During the rest of the AP stimulus, I either plateaued or gradually increased as the cell repolarized and submembrane [Ca] decreased further. We used a six-state gating model combined with intrinsic and Ca/Mg-dependent rectification to simulate I and investigated the relative contributions of each type of rectification to AP shape. This SK channel model replicates key features of I recording during AP clamp showing that intrinsic rectification limits I at high V during the early and plateau phase of APs. Furthermore, the initial rise of Ca transients activates, but higher [Ca] blocks SK channels, yielding a transient outward-like I trajectory. During the decay phase of Ca, the Ca-dependent block is released, causing I to rise again and contribute to repolarization. Therefore, I is an important repolarizing current, and the rectification characteristics of an SK channel determine its impact on early, plateau, and repolarization phases of APs.
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