サイクリン依存性キナーゼにおける再発性ゲノム変化の系統的解析から、がん治療のための潜在的な治療戦略が明らかにされる

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Cell Rep.2020 Jul;32(2):107884. S2211-1247(20)30865-2. doi: 10.1016/j.celrep.2020.107884.

サイクリン依存性キナーゼにおける再発性ゲノム変化の系統的解析から、がん治療のための潜在的な治療戦略が明らかにされる

Systematic Characterization of Recurrent Genomic Alterations in Cyclin-Dependent Kinases Reveals Potential Therapeutic Strategies for Cancer Treatment.

Weiwei Shan
Jiao Yuan
Zhongyi Hu
Junjie Jiang
Yueying Wang
Nicki Loo
Lingling Fan
Zhaoqing Tang
Tianli Zhang
Mu Xu
Yutian Pan
Jiaqi Lu
Meixiao Long
Janos L Tanyi
Kathleen T Montone
Yi Fan
Xiaowen Hu
Youyou Zhang
Lin Zhang

PMID: 32668240 DOI: 10.1016/j.celrep.2020.107884.

抄録

CDK/サイクリンをコードする遺伝子の再発性コピー数変化、突然変異、および転写産物融合は、10,000例以上の腫瘍で特徴づけられている。CDK/サイクリンのゲノム改変は、主にコピー数異常によって引き起こされています。全世界的に増幅される細胞周期関連CDK/サイクリンとは対照的に、転写性CDK/サイクリンは再発性にコピー数を失う。突然変異や転写産物の融合は比較的まれな事象であるが、CDK12は複数の癌において再発変異を示す。転写性CDKの中でも、CDK7とCDK12は、それぞれ最も顕著なコピー数の喪失と突然変異を示している。これらのゲノム変化は、DNA損傷を与える薬剤に対する感受性の増加と相関している。CDK7の阻害は、DNA損傷修復経路における遺伝子の発現を優先的に抑制し、相同組換えの活性を損なう。低用量のCDK7阻害剤治療は、がん細胞をPARP阻害剤誘発のDNA損傷と細胞死に感作する。我々の解析は、CDKの薬物標的の同定と優先順位付けのためのゲノム情報を提供し、治療戦略の根拠を明らかにする。

Recurrent copy-number alterations, mutations, and transcript fusions of the genes encoding CDKs/cyclins are characterized in >10,000 tumors. Genomic alterations of CDKs/cyclins are dominantly driven by copy number aberrations. In contrast to cell-cycle-related CDKs/cyclins, which are globally amplified, transcriptional CDKs/cyclins recurrently lose copy numbers across cancers. Although mutations and transcript fusions are relatively rare events, CDK12 exhibits recurrent mutations in multiple cancers. Among the transcriptional CDKs, CDK7 and CDK12 show the most significant copy number loss and mutation, respectively. Their genomic alterations are correlated with increased sensitivities to DNA-damaging drugs. Inhibition of CDK7 preferentially represses the expression of genes in the DNA-damage-repair pathways and impairs the activity of homologous recombination. Low-dose CDK7 inhibitor treatment sensitizes cancer cells to PARP inhibitor-induced DNA damage and cell death. Our analysis provides genomic information for identification and prioritization of drug targets for CDKs and reveals rationales for treatment strategies.