プログラマブルRNA編集による神経障害の原因となるタンパク質のInVivo修復

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Cell Rep.2020 Jul;32(2):107878. S2211-1247(20)30859-7. doi: 10.1016/j.celrep.2020.107878.

プログラマブルRNA編集による神経障害の原因となるタンパク質のInVivo修復

In Vivo Repair of a Protein Underlying a Neurological Disorder by Programmable RNA Editing.

John R Sinnamon
Susan Y Kim
Jenna R Fisk
Zhen Song
Hiroyuki Nakai
Sophia Jeng
Shannon K McWeeney
Gail Mandel

PMID: 32668243 DOI: 10.1016/j.celrep.2020.107878.

抄録

プログラム可能なRNA編集は突然変異を修復するアプローチとして勢いを増しているが、複雑な組織内の内因性突然変異RNAを修復する際の効率は不明である。ここでは、このアプローチを脳に適用し、神経発達疾患レット症候群の原因となるメチルCpG結合タンパク質2 RNAのグアノシン-アデノシン変異の修復に成功している。修復は、RNA 2とMecp2ガイドに作用するアデノシンデアミナーゼの超活性触媒ドメインを発現するアデノ随伴ウイルスを用いた幼生Mecp2マウスの海馬注射によって媒介される。1ヶ月後、Mecp2 RNAの50%が3つの異なる海馬ニューロン集団で再コードされる。MeCP2タンパク質のヘテロクロマチンへの局在化は、神経細胞では野生型の50％まで回復した。1つのニューロン集団の全トランスクリプトームRNA解析から、オフターゲット編集部位の大部分が30％以下の割合で発現していることが示された。本研究は、プログラム可能なRNA編集が神経疾患のマウスモデルにおける突然変異の修復に利用できることを示している。

Programmable RNA editing is gaining momentum as an approach to repair mutations, but its efficiency in repairing endogenous mutant RNA in complex tissue is unknown. Here we apply this approach to the brain and successfully repair a guanosine-to-adenosine mutation in methyl CpG binding protein 2 RNA that causes the neurodevelopmental disease Rett syndrome. Repair is mediated by hippocampal injections of juvenile Mecp2 mice with an adeno-associated virus expressing the hyperactive catalytic domain of adenosine deaminase acting on RNA 2 and Mecp2 guide. After 1 month, 50% of Mecp2 RNA is recoded in three different hippocampal neuronal populations. MeCP2 protein localization to heterochromatin is restored in neurons to 50% of wild-type levels. Whole-transcriptome RNA analysis of one neuronal population indicates that the majority of off-target editing sites exhibit rates of 30% or less. This study demonstrates that programmable RNA editing can be utilized to repair mutations in mouse models of neurological disease.