女性の性ステロイドと生殖疾患におけるノンコーディングRNAの新たな役割

Emerging roles for noncoding RNAs in female sex steroids and reproductive disease.

• Runju Zhang
• Victoria Wesevich
• Zhaojuan Chen
• Dan Zhang
• Amanda N Kallen

抄録

分子生物学の「中心的なドグマ」、すなわち、DNAの設計図は、タンパク質への翻訳を目的としたメッセンジャーRNAをコードしているという考え方は、ここ数十年で疑問視されてきました。実際には、ゲノムのかなりの部分が機能的なRNAに転写される転写物をコードしています。これらのノンコーディングRNA（ncRNA）は、タンパク質に転写されず、様々な生物学的プロセスにおいて重要な役割を果たしている。マウスモデルやヒトのデータから得られたエビデンスの増加は、ncRNAが様々な生殖病理において制御不能であること、およびその発現が女性の配偶子形成および受胎に不可欠であることを示している。しかし、多くの場合、ncRNAの発現異常がどのようにして疾患プロセスを導くのかは不明である。本レビューでは、女性のステロイドホルモン産生障害や疾患の発症におけるncRNAの役割について、ロングノンコーディングRNA（lncRNA）とマイクロRNA（miRNA）に焦点を当てて、新たな知見を明らかにします。ステロイドホルモン生物学の変化によって部分的に特徴づけられる3つの卵巣障害、すなわち、卵巣予備能の低下、早産卵巣不全、多嚢胞性卵巣症候群という文脈で議論を進めていきます。また、ノンコーディングRNAと性ステロイドホルモン産生の研究における限界と課題についても議論します。性ホルモン調節ネットワークにおけるncRNAの役割の理解を深めることは、リプロダクティブヘルスを含む疾患の診断マーカーや治療ターゲットの開発を進める上で不可欠である。しかし、多くの場合、次のステップとして、重要なncRNAと、特定の疾患状態に反応して変化するだけのものや、疾患の病態生理とは全く関係のないものを区別することが必要となります。

The "central dogma" of molecular biology, that is, that DNA blueprints encode messenger RNAs which are destined for translation into protein, has been challenged in recent decades. In actuality, a significant portion of the genome encodes transcripts that are transcribed into functional RNA. These noncoding RNAs (ncRNAs), which are not transcribed into protein, play critical roles in a wide variety of biological processes. A growing body of evidence derived from mouse models and human data demonstrates that ncRNAs are dysregulated in various reproductive pathologies, and that their expression is essential for female gametogenesis and fertility. Yet in many instances it is unclear how dysregulation of ncRNA expression leads to a disease process. In this review, we highlight new observations regarding the roles of ncRNAs in the pathogenesis of disordered female steroid hormone production and disease, with an emphasis on long noncoding RNAs (lncRNAs) and microRNAs (miRNAs). We will focus our discussion in the context of three ovarian disorders which are characterized in part by altered steroid hormone biology - diminished ovarian reserve, premature ovarian insufficiency, and polycystic ovary syndrome. We will also discuss the limitations and challenges faced in studying noncoding RNAs and sex steroid hormone production. An enhanced understanding of the role of ncRNAs in sex hormone regulatory networks is essential in order to advance the development of potential diagnostic markers and therapeutic targets for diseases, including those in reproductive health. Our deepened understanding of ncRNAs has the potential to uncover new applications and therapies; however, in many cases, the next steps will involve distinguishing critical ncRNAs from those which are merely changing in response to a particular disease state, or which are altogether unrelated to disease pathophysiology.

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