ヒトおよびラットの初代子宮内膜上皮細胞における AHR リガンドの抗エストロゲン作用の評価

Assessing anti-estrogenic effects of AHR ligands in primary human and rat endometrial epithelial cells.

• A D van den Brand
• E Rubinstein
• P C de Jong
• M van den Berg
• Mbm van Duursen

抄録

子宮内でのエストロゲン作用は、ヒトとラットの両方で子宮内膜癌の発生につながる可能性がある。アリール炭化水素受容体（AHR）の活性化は抗エストロゲン作用をもたらし、その結果、子宮内膜癌の発生を抑制する可能性がある。本研究では、2,3,7,8-テトラクロロジベンゾ-p-ジオキシン（TCDD）と医薬品ラキニモドの代謝物であるDELAQの抗エストロゲン作用を、内因性ホルモンとの共曝露の有無にかかわらず、ヒトおよびラットの初代子宮内膜上皮細胞（EEC）を用いて評価した。ヒトの子宮内膜上皮細胞では、エストラジオールとプロゲステロンは AHR 遺伝子発現に影響を与えなかったが、ラットの子宮内膜上皮細胞ではプロゲステロンが AHR 発現を低下させた（1.4 倍）。また、DELAQとTCDDによるAHRによるCyp1a1/1b1発現誘導は、ホルモン処理したラットEECで減少した。DELAQはヒトECsではTCDDに比べてCYP1A1/1b1遺伝子の発現誘導に22倍の効力を示したが，ラットECsではTCDDに比べて16～33倍の効力を示した．ヒトECでは、10nMのDELAQはエストラジオールによって誘導された成長調節されたエストロゲン受容体結合1（GREB1）の発現を1.8倍減少させた。ラットECでは、DELAQとTCDDのどちらもエストラジオール誘発遺伝子の発現には影響を与えなかった。この研究により、AHR リガンド DELAQ は、TCDD ではなく、AHR リガンド DELAQ に抗エストロゲン作用があることが明らかになった。さらに、DELAQ と TCDD による AHR 媒介 CYP1A1/1B1/Cyp1a1/1b1 誘導はヒト EEC よりもラット EEC の方が強かったが、ラット細胞では明らかな抗エストロゲン作用は認められなかった。この研究は、ヒトおよびラットの初代子宮内膜細胞が、ホルモンおよびAHRリガンドに対して異なる反応を示すことを示している。このことは、げっ歯類を用いた研究に基づくヒトのリスク評価において考慮されるべきである。

Unopposed estrogenic action in the uterus can lead to the development of endometrial cancer in both humans and rats. Aryl hydrocarbon receptor (AHR) activation gives rise to anti-estrogenic actions and may consequently reduce the development of endometrial cancer. In this study, the anti-estrogenic potential of the AHR ligands 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) and DELAQ, a metabolite of the pharmaceutical laquinimod, was assessed in in primary human and rat endometrial epithelial cells (EECs) with and without co-exposure to endogenous hormones. In human EECs, estradiol and progesterone did not affect AHR gene expression, but in rat EECs, progesterone decreased Ahr expression (1.4-fold). In accordance, AHR-mediated induction of Cyp1a1/1b1 expression by DELAQ and TCDD decreased in hormone-treated rat EECs. DELAQ was 22-fold more potent than TCDD in human EECs in inducing CYP1A1/1B1 gene expression, while DELAQ was approximately 16-33-fold less potent than TCDD in rat EECs. In human EECs, 10 nM DELAQ decreased estradiol-induced expression of growth-regulated estrogen receptor binding 1 (GREB1) by 1.8-fold. In rat EECs, both DELAQ and TCDD did not affect the expression of estradiol-induced genes. This study shows that AHR ligand DELAQ, but not TCDD, causes anti-estrogenic effects in primary human EECs. Furthermore, although AHR-mediated CYP1A1/1B1/Cyp1a1/1b1 induction by DELAQ and TCDD was stronger in rat EECs than human EECs, this did not result in apparent anti-estrogenic effects in the rat cells. This study shows that primary human and rat endometrial cells respond differently towards hormones and AHR ligands. This should be considered in human risk assessment based on rodent studies.

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