Circ_DCAF6はGLI1-Hedgehog経路を介して乳がん細胞の幹細胞化と増殖を促進する

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Exp. Mol. Pathol..2020 Jul;:104492. S0014-4800(20)30768-1. doi: 10.1016/j.yexmp.2020.104492.Epub 2020-07-12.

Circ_DCAF6はGLI1-Hedgehog経路を介して乳がん細胞の幹細胞化と増殖を促進する

Circ_DCAF6 potentiates cell stemness and growth in breast cancer through GLI1-Hedgehog pathway.

Guolin Ye
Ruilin Pan
Leiwei Zhu
Dan Zhou

PMID: 32668286 DOI: 10.1016/j.yexmp.2020.104492.

抄録

サーキュラーRNA（circRNA）は、がん細胞の幹細胞化や増殖を含む複数の病理学的プロセスにおいて、悪質な活性化因子または抑制因子として広範囲に明らかにされています。しかし、circ_DCAF6と乳がん（BC）細胞の増殖や幹細胞化との関連性はあまり描かれていませんでした。本研究では、qRT-PCRにより、BC細胞におけるcirc_DCAF6の高レベルな発現を明らかにした。機能面では、circ_DCAF6が存在しない場合、BC細胞は増殖と幹細胞化が抑制されていた。また、circ_DCAF6の特異的な阻害剤またはアゴニストを用いて、circ_DCAF6とヘッジホッグ（Hehedgehog）経路との潜在的な相関関係をqRT-PCRおよび機能的アッセイで明らかにした。その結果、circ_DCAF6はGLI1の発現を積極的に仲介し、BC細胞の増殖と幹細胞化を促進する影響は、GLI1依存性のHhシグナル伝達経路の関与が必要であることが明らかになった。さらに、circ_DCAF6は、miR-616-3pを封鎖することでGLI1の発現を転写後に上昇させた。また、circ_DCAF6の枯渇やmiR-616-3pのアップレギュレーションがBCの進行に及ぼす抑制的な影響は、GLI1のアップレギュレーションによって逆転することが、レスキュー実験で確認された。以上のことから、circ_DCAF6がBC細胞の増殖と幹細胞化に寄与していると考えられることが明らかになった。circ_DCAF6は、miR-616-3pをスポンギングすることでGLI1のアップレギュレーションを介してHhシグナル経路の活性化に寄与しており、今後のBC細胞の腫瘍化や幹の性質を阻害するための新たな方向性を示唆するものであった。

Circular RNAs (circRNAs) are extensively revealed as a malignant activator or suppressor in multiple pathological processes including cancer cell stemness and growth. However, the association of circ_DCAF6 with breast cancer (BC) cell growth and stemness has not been well depicted. In this research, qRT-PCR clarified the high level of circ_DCAF6 in BC cells. In functional aspects, BC cells presented suppressed proliferation and stemness in the absence of circ_DCAF6. The potential correlation of circ_DCAF6 with Hedgehog (Hh) pathway was unveiled utilizing its specific inhibitor or agonist in qRT-PCR and functional assays. Circ_DCAF6 positively mediated the expression of GLI1 and its facilitating impacts on BC cell proliferation and stemness required the participation of GLI1-dependent Hh signaling pathway. In depth, circ_DCAF6 post-transcriptionally upregulated GLI1 expression through sequestering miR-616-3p. Rescue experiments verified that the suppressive influence of circ_DCAF6 depletion or miR-616-3p upregulation on BC progression was reversed by GLI1 upregulation. In summary, a probable contribution of circ_DCAF6 to BC cell growth and stemness was elaborated. Circ_DCAF6 assisted in Hh signal pathway activation via the up-regulation of GLI1 by sponging miR-616-3p, generating new thoughts on future direction of antagonizing BC tumorigenesis and stem-like property.