薬物スクリーニングのための幼生ゼブラフィッシュにおけるポナチニブ誘発性虚血性脳卒中

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Eur. J. Pharmacol..2020 Jul;:173292. S0014-2999(20)30384-8. doi: 10.1016/j.ejphar.2020.173292.Epub 2020-07-12.

薬物スクリーニングのための幼生ゼブラフィッシュにおけるポナチニブ誘発性虚血性脳卒中

Ponatinib-induced ischemic stroke in larval zebrafish for drug screening.

Xiao-Yu Zhu
Bo Xia
Ting Ye
Ming-Zhu Dai
Hua Yang
Chun-Qi Li
Ping Li

PMID: 32668288 DOI: 10.1016/j.ejphar.2020.173292.

抄録

薬物スクリーニングのための従来の哺乳類虚血性脳卒中モデルは、技術的に難しく、手間がかかり、時間がかかるものでした。本研究では、ポナチニブを誘導剤として用いて、ゼブラフィッシュ虚血性脳卒中モデルを開発し、その特徴を明らかにした。このゼブラフィッシュ虚血性脳卒中モデルは、脳血管内皮障害、血栓症、血流低下、炎症、アポトーシス、運動性低下などの症状を呈していましたが、本研究ではポナチニブを誘導剤として用いて、ゼブラフィッシュ虚血性脳卒中モデルを開発し、その特徴を明らかにしました。ゼブラフィッシュ虚血性脳卒中モデルは、6種類の既知のヒト虚血性脳卒中治療薬（アスピリン、クロピドグレル、ナオキシントンカプセル、エダラボン、シンナオジン注射、シュウクイン注射）を用いて検証した。新血管化関連遺伝子（vegfaa）と血管内皮増殖因子受容体遺伝子（VEGFR）、神経発達関連遺伝子（mbp、α1-tubulin）、脳由来神経栄養因子（BDNF）、グリア細胞由来神経栄養因子（GDNF）のmRNAレベルが有意に低下していた。一方、アポトーシス関連遺伝子（カスパーゼ-3、カスパーゼ-7、カスパーゼ-9、bax/bcl-2）、炎症性因子遺伝子（IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α、NF-κB）は有意に高発現していました。これらの結果は、ポナチニブ誘発ゼブラフィッシュ虚血性脳卒中の病態生理がヒト虚血性脳卒中患者の病態生理と類似していることを示唆しており、この全動物モデルを用いて、複雑な細胞・分子病態を研究し、治療薬を迅速に同定することが可能であることを示唆している。

Conventional mammalian ischemic stroke models for drug screening are technically challenging, laborious and time-consuming. In this study, using Ponatinib as an inducer, we developed and characterized a zebrafish ischemic stroke model. This zebrafish ischemic stroke had the cerebral vascular endothelial injury, thrombosis, reduced blood flow, inflammation and apoptosis as well as the reduced motility. The zebrafish ischemic stroke model was validated with 6 known human therapeutic drugs of ischemic stroke (Aspirin, Clopidogrel, Naoxintong capsules, Edaravone, Xingnaojing injection, Shuxuening injection). The mRNA levels of the neovascularization-related gene (vegfaa) and vascular endothelial growth factor receptor gene (VEGFR), neurodevelopment related genes (mbp and α1-tubulin), brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and glial cell derived neurotrophic factor (GDNF) were significantly downregulated; whereas apoptosis-related genes (caspase-3, caspase-7, caspase-9 and bax/bcl-2), and inflammatory factor genes (IL-1β, IL-6, IL-10, TNF-α and NF-κB) were remarkably upregulated in the model. These results suggest that the pathophysiology of Ponatinib-induced zebrafish ischemic stroke is similar to that of human ischemic stroke patients and this whole animal model could be used to study the complex cellular and molecular pathogenesis of ischemic stroke and to rapidly identify therapeutic agents.