高脂肪食誘発性肥満ラットにおけるロスバスタチンの肝内取り込み量減少を媒介する肝内Pxr-Oatp2経路の阻害を検討した

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Life Sci..2020 Jul;257:118079. S0024-3205(20)30830-4. doi: 10.1016/j.lfs.2020.118079.Epub 2020-07-12.

高脂肪食誘発性肥満ラットにおけるロスバスタチンの肝内取り込み量減少を媒介する肝内Pxr-Oatp2経路の阻害を検討した

The inhibition of hepatic Pxr-Oatp2 pathway mediating decreased hepatic uptake of rosuvastatin in rats with high-fat diet-induced obesity.

Fan Zhang
Yingting Duan
Yuhui Wei
Jianping Zhang
Xiaohua Ma
Haiyan Tian
Xiaohui Wang
Abdulaziz Ahmed Abduladheem Saad
Boxia Li
Xinan Wu

PMID: 32668326 DOI: 10.1016/j.lfs.2020.118079.

抄録

目的:

薬物の薬物動態に影響を及ぼす肥満は、治療上の失敗や薬物の有害な副作用のリスクを増大させることになる。残念ながら、肥満患者の薬物動態データはまだ多くの薬剤で不足しています。そこで本研究では、主に高脂肪食（HFD）による肥満がロスバスタチンの薬物動態に及ぼす影響を調べ、肝妊娠X受容体（Pxr）-有機アニオン輸送ポリペプチド2（Oatp2）シグナル伝達経路と多剤耐性関連タンパク質2（Mrp2）を介して、その基礎となるメカニズムをラットを用いて検討した。

PURPOSE: Obesity affecting drug pharmacokinetics results in the risk of the therapeutic failure or toxic side effects of drugs increasing. Unfortunately, the pharmacokinetic data in obese patients still lack for majority of drugs. Therefore, our study principally investigated the effect of obesity induced by high fat-diet (HFD) on the pharmacokinetics of rosuvastatin and explored the underlying mechanism via the hepatic pregnane X receptor (Pxr)- organic anion transporting polypeptide 2 (Oatp2) signaling pathway and multidrug resistance-associated protein 2 (Mrp2) in rats.

主な方法:

肥満ラットを HFD で 4 週間誘導し、その後、静脈内投与したロスバスタチンの血中濃度、薬物動態パラメータ、胆道排泄、ラット初代肝細胞におけるロスバスタチンの肝取り込みに及ぼす肥満の影響を評価した。さらに、そのメカニズムを明らかにするために、Oatp2、Mrp2、PxrのmRNA発現の変化、肝臓におけるリトコール酸（LCA）、グリシン-LCA（GLCA）、タウリン-LCA（TLCA）の濃度を測定した。

MAIN METHODS: Rats with obesity was induced by HFD for 4 weeks, and subsequently, the effect of obesity on the blood concentration, pharmacokinetic parameters and biliary excretion of rosuvastatin administrated intravenously and the hepatic uptake of rosuvastatin in the rat primary hepatocytes were evaluated. Additionally, in order to illuminate the underlying mechanism, the alterations of the mRNA expressions of Oatp2, Mrp2 and Pxr and the concentrations of lithocholic acid (LCA), glycine-LCA (GLCA) and taurine-LCA (TLCA) in liver were determined.

重要な発見:

筋肉毒性と大きな関係を持っているロスバスタチンの血中濃度は、主に肝Pxr-Oatp2経路の阻害に主に起因していたロスバスタチンの減少した肝取り込みに起因する可能性があるHFD誘発性肥満を持つラットで増加した。

KEY FINDINGS: The blood concentration of rosuvastatin that has great relationship with the muscle toxicity increased in rats with HFD-induced obesity, which could be principally ascribed to the decreased hepatic uptake of rosuvastatin that was mainly resulted from the inhibition of hepatic Pxr-Oatp2 pathway.

意義:

HFD誘発性肥満の条件下で血中のロスバスタチン濃度の上昇を引き起こすロスバスタチンの肝内取り込み量の減少は、臨床医にロスバスタチンの筋肉毒性の発生リスクを回避するために肥満患者のロスバスタチンの用量を減らすための手がかりを提供しています。

SIGNIFICANCE: The decreased hepatic uptake of rosuvastatin causing the increase of the rosuvastatin concentration in blood under the condition of HFD-induced obesity provides a cue for clinicians to reduce the rosuvastatin dose for obese patients to avoid the occurrence risk of the muscle toxicity of rosuvastatin.