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パーキンソン病のロテノンモデルにおける神経変性に対する保護におけるKチャネル遮断と活性化の役割
The role of K channel blockade and activation in the protection against neurodegeneration in the rotenone model of Parkinson's disease.
PMID: 32668327 DOI: 10.1016/j.lfs.2020.118070.
抄録
エーアイエムズ:
ATP感受性カリウムチャネル（K）は、様々な神経変性疾患に対する保護のための潜在的な治療標的であることがいくつかの研究で示唆されているが、パーキンソン病（PD）におけるその役割については、現在も論争が続いている。そこで、本研究の目的は、マウスのロテノンモデルを用いて、Kチャネルの遮断と活性化の保護効果を調べることである。
AIMS: Several studies suggested that ATP-sensitive potassium channels (K) are potential therapeutic targets for protection against various neurodegenerative disorders, yet, there is an ongoing controversy regarding their role in Parkinson's disease (PD). Thus, the aim of the current study is to investigate the protective effect of K blockade and activation in the mice rotenone model of PD.
主要な方法:
スイスの雄性アルビノ成体マウスを用いて、ロテノン（1.5mg/kg；3回/週）を9回皮下注射することにより、PDを誘導した。3consecutiviveweeksの間、パーキンソン病マウスを無処置またはL-ドパ（25mg/kg）、Kチャネル遮断薬グリベンクラミド（3mg/kg）またはKチャネル開放薬ニコランジル（6mg/kg）のいずれかで処置した。
MAIN METHODS: PD has been induced by 9 subcutaneous injections of rotenone (1.5 mg/kg; 3 times/week) in adult male Swiss albino mice. For 3 consecutive weeks, parkinsonian mice were either untreated or treated with L-dopa (25 mg/kg), the K channel blocker glibenclamide (3 mg/kg) or the K channel opener nicorandil (6 mg/kg).
重要な結果:
グリベンクラミドは、ワイヤーハンギング試験や階段試験で運動能力を有意に改善し、線条体ドーパミン量の減少やドーパミン作動性ニューロン密度の低下を食い止めた。また、Bcl-2の増加、caspases-3, -8, -9の減少を介して、免疫組織病理学的検査で示されたロテノン誘発性アポトーシスを減少させた。さらに、グリベンクラミドは抗炎症作用により、腫瘍壊死因子αレベルを低下させた。一方、ニコランジルはロテノン誘発性神経変性の影響を軽減することができなかった。
KEY FINDINGS: Glibenclamide significantly improved motor performance in the wire hanging and stair tests and halted the decline in striatal dopamine content as well as dopaminergic neurons' density. In addition, it reduced the rotenone-induced apoptosis as portrayed in the immunohistopathological examination via increasing Bcl-2 and decreasing caspases-3, -8, -9 contents. Furthermore, through its anti-inflammatory potential, glibenclamide reduced tumor necrosis factor-alpha level. On the other hand, nicorandil failed to mitigate the rotenone-induced neurodegenerative consequences.
意義:
glibenclamideによるKチャネル遮断は、ロテノン誘発性神経毒性に対して神経保護効果を示し、その抗炎症作用と内因性および外因性経路を介したアポトーシス抑制作用により、神経保護効果を示した。
SIGNIFICANCE: K channel blockade by glibenclamide has neuroprotective effect against rotenone-induced neurotoxicity, that was mediated by its anti-inflammatory effect along with hindering apoptosis through extrinsic and intrinsic pathways.
Copyright © 2020. Published by Elsevier Inc.