SPAG5はFOXM1/MMP2軸の活性化を介して骨肉腫の転移を促進する

SPAG5 promotes osteosarcoma metastasis via activation of FOXM1/MMP2 axis.

• Zhiyun Li
• Hu Li
• Jiangwei Chen
• Hao Luo
• Jin Zeng
• Yao Yao
• Mansheng Duan

抄録

骨肉腫（OS）は、早期に転移する傾向のある骨の原発性悪性腫瘍である。骨肉腫の転移を制御する経路を理解することは、新しい治療法を設計するために必要である。Sperm-associated antigen 5（SPAG5）はアップレギュレートされており、多様なヒト癌において潜在的な腫瘍プロモーターとして機能していますが、OSではまだ研究されていません。本研究では、SPAG5 の発現は OS 組織でアップレギュレーションされており、SPAG5 の過剰発現は OS 患者の悪性表現型や生存率の低下と明らかに関連していることが示された。また、多変量解析の結果、SPAG5の過剰発現はOS患者の予後不良の独立した予後因子であることが明らかになった。機能アッセイの結果、SPAG5サイレンシングはin vitroでOS細胞の浸潤と遊走を有意に抑制することが示された。さらに、SPAG5をノックダウンすると、in vivoでは肺転移が抑制されることが示されました。さらに、SPAG5サイレンシングがOS細胞の上皮間葉転換（EMT）過程を阻害することも明らかにしました。さらに、SPAG5がマトリックスメタロプロテアーゼ2（MMP2）の発現を増加させることでOSの転移を促進することを明らかにし、MMP2がOS細胞におけるSPAG5の転移促進に重要な役割を果たしていることを明らかにしました。さらに、SPAG5がFOXM1（フォークヘッドボックスM1）の分解を調節し、FOXM1のタンパク質安定性を高めることで、MMP2の発現を制御していることを明らかにした。これらの知見は、SPAG5-FOXM1-MMP2軸がOS細胞の遊走と転移形成の制御に及ぼす影響を説明するものである。我々は、SPAG5が骨肉腫患者の予後の指標として、また治療標的としての可能性があることを示す新たな証拠を提供する。

Osteosarcoma (OS) is a primary malignancy of bone with a tendency to metastasize early. An understanding of the pathways that regulate OS metastasis is required for the design of novel treatment approaches. Sperm-associated antigen 5 (SPAG5) is upregulated and functions as a potential tumor promoter in diverse human cancers, but has yet to be investigated in the OS. In the present study, results showed that SPAG5 expression is upregulated in OS tissues, and SPAG5 overexpression is obviously associated with the malignant phenotype and poor survival in patients with OS. Multivariate analyses also revealed that SPAG5 overexpression is an independent prognostic factor for poor outcome of patients with OS. The functional assay indicated that SPAG5 silencing significantly inhibits the invasion and migration of OS cells in vitro. Additionally, knockdown of SPAG5 in OS cells suppresses lung metastasis in vivo. Further, we also found that SPAG5 silencing inhibits the epithelial-mesenchymal transition (EMT) process of OS cells. Moreover, our results indicated that SPAG5 promotes OS metastasis by increasing matrix metalloproteinase-2 (MMP2) expression, and demonstrated that MMP2 is crucial for the pro-metastasis role of SPAG5 in OS cells. Mechanistically, we identified that SPAG5 regulates MMP2 expression by modulating FOXM1 (Forkhead box M1) degradation to enhance the protein stability of FOXM1. Collectively, these findings describe the effects of SPAG5-FOXM1-MMP2 axis in the regulation of OS cell migration and metastasis formation. We provide a novel evidence that SPAG5 may serve as a prognostic indicator and potential therapeutic target for patients with osteosarcoma.

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