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5-リポキシゲナーゼ阻害剤としてのトコトリエノールアミドの構造設計、半合成および抗炎症活性
Structure-based design, semi-synthesis and anti-inflammatory activity of tocotrienolic amides as 5-lipoxygenase inhibitors.
PMID: 32668380 DOI: 10.1016/j.ejmech.2020.112518.
抄録
炎症は、喘息、心血管疾患、ある種の癌、および代謝障害などの様々な病態の発生に寄与します。5-リポキシゲナーゼ（5-LO）によってアラキドン酸から生合成されるロイコトリエン（LT）は、プロ炎症性脂質メディエーターの強力なファミリーを構成しています。天然ビタミンEアナログであるδ-カルキノイン酸（δ-GA）（1）は、15-LOによる特殊なプロ分解メディエーターの産生を損なうことなく、無細胞アッセイおよび細胞ベースのアッセイにおいて5-LO活性を選択的に阻害することから、さらなる構造最適化のために選択されました。本研究の間に開発された5-LO阻害電位の半定量的予測モデルにより、半合成された24種類のガルシンアミドを設計することができた。この予測モデルに従って生物学的評価を行ったところ、8つの化合物がヒト組換え5-LOを強力に阻害することが示された（IC<100nM）。興味深いことに、活性化されたヒト好中球アッセイでは、4つの化合物が1つの化合物よりも実質的に高い活性を示した。構造-活性の関係は、芳香環で取り付けられるアロステリック結合部位の補助的な疎水性ポケットに光を当てた。
Inflammation contributes to the development of various pathologies, e.g. asthma, cardiovascular diseases, some types of cancer, and metabolic disorders. Leukotrienes (LT), biosynthesized from arachidonic acid by 5-lipoxygenase (5-LO), constitute a potent family of pro-inflammatory lipid mediators. δ-Garcinoic acid (δ-GA) (1), a natural vitamin E analogue, was chosen for further structural optimization as it selectively inhibited 5-LO activity in cell-free and cell-based assays without impairing the production of specialized pro-resolving mediators by 15-LO. A model of semi-quantitative prediction of 5-LO inhibitory potential developed during the current study allowed the design of 24 garcinamides that were semi-synthesized. In accordance with the prediction model, biological evaluations showed that eight compounds potently inhibited human recombinant 5-LO (IC < 100 nM). Interestingly, four compounds were substantially more potent than 1 in activated primary human neutrophils assays. Structure - activity relationships shed light on a supplementary hydrophobic pocket in the allosteric binding site that could be fitted with an aromatic ring.
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