びまん性大細胞リンパ腫における化学療法抵抗性におけるエクソソームCA1の役割とその基盤となるメカニズム

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Mol Ther Nucleic Acids.2020 Jun;21:452-463. S2162-2531(20)30177-3. doi: 10.1016/j.omtn.2020.06.016.Epub 2020-06-24.

びまん性大細胞リンパ腫における化学療法抵抗性におけるエクソソームCA1の役割とその基盤となるメカニズム

The Role and Underlying Mechanism of Exosomal CA1 in Chemotherapy Resistance in Diffuse Large B Cell Lymphoma.

Yuhua Feng
Meizuo Zhong
Youhong Tang
Xianling Liu
Yiping Liu
Leyuan Wang
Hui Zhou

PMID: 32668392 DOI: 10.1016/j.omtn.2020.06.016.

抄録

びまん性大細胞B細胞リンパ腫（DLBCL）の治療失敗には、化学療法抵抗性が大きな役割を果たしている。エクソソソームは、腫瘍の薬剤耐性と密接に関係している。ここでは、DLBCLにおけるエクソソーム蛋白質の発現とDLBCLの化学療法抵抗性における役割について検討した。タンデムマスタグ標識プロテオミクスを用いて、DLBCL患者の血清中のエクソソームのプロテオミクスプロファイリングを行った。親である化学療法抵抗性のDLBCL細胞およびDLBCL患者のエクソソームにおいて、炭酸脱水酵素1（CA1）の発現が検出された。CA1 をノックダウンした後の DLBCL の増殖を、核内因子κB（NF-κB）およびシグナル伝達物質および転写活性化因子 3（STAT3）経路への影響とともに、インビトロおよびインビボの両方で調べました。54個の異なる発現タンパク質を同定した。エクソソソームCA1の発現レベルは、化学療法抵抗性のDLBCL細胞では化学療法感受性細胞よりも高いことを検証した。CA1 のノックダウンは、NF-κB および STAT3 シグナル伝達経路の活性化を阻害することで、インビトロおよびインビボでの DLBCL の増殖を抑制した。エクソソソームCA1の発現量の増加は予後不良と関連しており、エクソソソームCA1は化学療法の有効性を予測するバイオマーカーとして利用できる可能性があります。本研究は、エクソソソーム CA1 が NF-κB および STAT3 経路を介して DLBCL の化学療法抵抗性を促進することを示唆しており、DLBCL の予後を予測するバイオマーカーとして有用であることを示唆している。

Chemotherapy resistance plays a major role in treatment failure of diffuse large B cell lymphoma (DLBCL). Exosomes are closely related to tumor drug resistance. Herein, the expression of exosomal proteins in DLBCL and their roles in chemotherapy resistance of DLBCL are explored. Tandem mass tag labeling proteomics was used to perform proteomic profiling in exosomes from DLBCL patients' serum. The expression of carbonic anhydrase 1 (CA1) in parental, chemo-resistant DLBCL cells and DLBCL patient exosomes was detected. Proliferation of DLBCL following CA1 knockdown was investigated both in vitro and in vivo, along with the effects on nuclear factor κB (NF-κB) and signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) pathways. We identified 54 differentially expressed proteins. We validated that the expression level of exosomal CA1 was higher in chemo-resistant DLBCL cells than in chemo-sensitive counterparts. Knockdown of CA1 inhibited the growth of DLBCL via inhibiting the activation of NF-κB and STAT3 signaling pathways both in vitro and in vivo. An increased expression level of exosomal CA1 was associated with poorer prognosis, and exosomal CA1 could be used as a biomarker to predict chemotherapeutic efficacy. Our study suggests that exosomal CA1 can promote chemotherapy resistance in DLBCL via the NF-κB and STAT3 pathways, and it can serve as a biomarker for DLBCL prognosis.