副腎皮質癌に対するIGF2メチル化スコア：ENSAT検証研究

The IGF2 methylation score for adrenocortical cancer: an ENSAT validation study.

• S G Creemers
• R A Feelders
• N Valdes
• C L Ronchi
• M Volante
• B M van Hemel
• M Luconi
• M H T Ettaieb
• M Mannelli
• M D Chiara
• M Fassnacht
• M Papotti
• M N Kerstens
• G Nesi
• H R Haak
• F J van Kemenade
• L J Hofland

抄録

副腎皮質癌（ACC）は病理組織学的なWeissスコア（WS）を用いて診断されるが、転移や局所浸潤性の成長を伴わない限り、臨床的には捉えどころのない状態が続いている。我々は以前、ACCの診断ツールとして客観的なIGF2メチル化スコアを提案した。今回の欧州多施設コホート研究は、これらの知見を検証するものである。副腎皮質腫瘍患者から患者および腫瘍の特徴を得た。凍結標本からDNAを分離し、DMR2、CTCF3、H19をパイロシーケンスした。WSまたは転移の進展によって定義される悪性腫瘍に対するメチル化スコアの予測値を、受信機操作特性曲線、ロジスティック回帰分析およびCox回帰分析を用いて評価した。7施設からACC患者76例と副腎皮質腺腫患者118例を対象とした。メチル化スコアおよび腫瘍サイズはACCの病理学的診断と独立して関連しており（OR 3.756 95％CI 2.224-6.343；OR 1.467 95％CI 1.202-1.792；Hosmer-Lemeshow検定 P=0.903）、曲線下面積（AUC）は0.957（95％CI 0.930-0.984）であった。メチル化スコアのみでは、AUCは0.910（95％CI 0.866-0.952）であった。Cox回帰分析により、一変量解析では、メチル化スコア、WS、腫瘍サイズが転移の発生を予測した。多変量解析では、WSのみが転移の発生を予測した（OR 1.682 95%CI 1.285-2.202; P<0.001）。結論として、ヨーロッパの多施設コホート研究において、IGF2メチル化スコアがACCの診断に高い診断精度を示すことを検証した。WSの既知の限界を考慮すると、客観的なIGF2メチル化スコアは、副腎皮質腫瘍患者の術後戦略を決定する際に追加のガイダンスを提供する可能性がある。

Adrenocortical carcinoma (ACC) is diagnosed using the histopathological Weiss score (WS), but remains clinically elusive unless it has metastasized or grows locally invasive. Previously, we proposed the objective IGF2 methylation score as diagnostic tool for ACC. This multicenter European cohort study validates these findings. Patient and tumor characteristics were obtained from adrenocortical tumor patients. DNA was isolated from frozen specimens, where after DMR2, CTCF3, and H19 were pyrosequenced. The predictive value of the methylation score for malignancy, defined by the WS or metastasis development, was assessed using receiver operating characteristic curves, and logistic and Cox regression analyses. Seventy-six ACC patients and 118 patients with adrenocortical adenomas were included from seven centers. The methylation score and tumor size were independently associated with the pathological ACC diagnosis (OR 3.756 95%CI 2.224-6.343; OR 1.467 95%CI 1.202-1.792, respectively; Hosmer-Lemeshow test P=0.903), with an area under the curve (AUC) of 0.957 (95%CI 0.930-0.984). The methylation score alone resulted in an AUC of 0.910 (95%CI 0.866-0.952). Cox regression analysis revealed that the methylation score, WS and tumor size predicted development of metastases in univariate analysis. In multivariate analysis, only the WS predicted development of metastasis (OR 1.682 95%CI 1.285-2.202; P<0.001). In conclusion, we validated the high diagnostic accuracy of the IGF2 methylation score for diagnosing ACC in a multicenter European cohort study. Considering the known limitations of the WS, the objective IGF2 methylation score could potentially provide extra guidance on decisions on postoperative strategies in adrenocortical tumor patients.