アディポネクチンは白色脂肪細胞においてカベオリン1依存性のメカニズムを介して分泌される

Adiponectin is secreted via caveolin 1-dependent mechanisms in white adipocytes.

• Cecilia Brännmark
• Emma I Kay
• Unn Örtegren Kugelberg
• Belen Chanclon
• Man Mohan Shrestha
• Ingrid Wernstedt-Asterholm
• Peter Strålfors
• Charlotta S Olofsson

抄録

ここでは、白色脂肪細胞ホルモンであるアディポネクチンの分泌におけるカベオリン1（Cav1）とカベオラエの役割を調べました。Cav1を遺伝子的に欠失させたマウス初代皮下脂肪細胞を用いて、アドレナリンまたはインスリンによって刺激されたアディポネクチンの分泌が阻害される一方で、アディポネクチンの基底放出が上昇することを示した。アディポネクチンの分泌は、野生型マウスやヒトの脂肪細胞においても同様に影響を受けており、カベオラ構造が化学的に破壊されています。Cav1ヌルマウスから分離された脂肪細胞における変化したex vivo分泌は、アディポネクチンの総濃度が変化していないのに対し、アディポネクチンの高分子量（HMW）フォームの血清レベルの低下を伴うものである。興味深いことに、HMW型アディポネクチンのレベルはCav1欠損マウスの脂肪組織で維持されており、分泌障害が存在することを示唆している。cAMP/アドレナリン作動性アディポネクチンエキソサイトーシスに関与することが知られている主要な調節タンパク質の遺伝子発現（β3アドレナリン受容体とcAMPによって直接活性化された交換タンパク質）は、Cav1ヌル脂肪細胞ではそのまま残っている。顕微鏡観察と分画研究により、アディポネクチン小胞はCav1と共局在していないが、いくつかの小胞はCavolaeの特定の画分に関連していることが示された。我々の研究は、アディポネクチンを含む小胞が明らかにこのタンパク質と関連していないにもかかわらず、Cav1がHMWアディポネクチンの分泌に重要な役割を果たしていることを示唆している。我々は、Cav1、および/またはcaveolaeドメインが、HMWアディポネクチンエキソサイトーシスの調節に関与するシグナル伝達経路の組織化に不可欠であることを示唆している。

Here we have investigated the role of the protein caveolin 1 (Cav1) and caveolae in the secretion of the white adipocyte hormone adiponectin. Using mouse primary subcutaneous adipocytes genetically depleted of Cav1, we show that the adiponectin secretion, stimulated either adrenergically or by insulin, is abrogated while basal (unstimulated) release of adiponectin is elevated. Adiponectin secretion is similarly affected in wildtype mouse and human adipocytes where the caveolae structure was chemically disrupted. The altered ex vivo secretion in adipocytes isolated from Cav1 null mice is accompanied by lowered serum levels of the high-molecular weight (HMW) form of adiponectin whereas the total concentration of adiponectin is unaltered. Interestingly, levels of HMW adiponectin are maintained in adipose tissue from Cav1-depleted mice, signifying that a secretory defect is present. The gene expression of key regulatory proteins known to be involved in cAMP/adrenergically triggered adiponectin exocytosis (the beta 3 adrenergic receptor and exchange protein directly activated by cAMP) remains intact in Cav1 null adipocytes. Microscopy and fractionation studies indicate that adiponectin vesicles do not co-localise with Cav1 but that some vesicles are associated with a specific fraction of caveolae. Our studies propose that Cav1 has an important role in secretion of HMW adiponectin, even though adiponectin-containing vesicles are not obviously associated with this protein. We suggest that Cav1, and/or the caveolae domain, is essential for organisation of signalling pathways involved in the regulation of HMW adiponectin exocytosis, a function that is disrupted in Cav1/caveolae-depleted adipocytes.