BKウイルス関連腎症の異常な経路活性化と免疫微小環境の特性化

Characterization of aberrant pathways activation and immune microenviroment of BK virus associated nephropathy.

• Yongguang Liu
• Song Zhou
• Jianmin Hu
• Wentao Xu
• Ding Liu
• Jun Liao
• Guorong Liao
• Zefeng Guo
• Yuzhu Li
• Siqiang Yang
• Shichao Li
• Hua Chen
• Ying Guo
• Ming Li
• Lipei Fan
• Liuyang Li
• Anqi Lin
• Ming Zhao

抄録

免疫抑制剤の使用を伴う移植の文脈において、BKウイルス感染は腎移植患者（KTR）におけるBKウイルス腎症（BKVN）の主な原因となっている。さらに重要なことは、BKVNはさらなる移植片の機能不全や喪失を引き起こす可能性があるということです。しかし、BKVNの発症における免疫微小環境の役割は不明である。そこで、BKVNの免疫特性を解明するために、KTRのマイクロアレイデータを収集した。CIBERSORTを用いて、BKVNでは比較的多くの活性化されたメモリーCD4 T細胞が存在することを明らかにした。免疫染色により、CD4+細胞とCD8+細胞がBKVNと安定移植片(STA)で有意に異なることが示された。また、免疫関連遺伝子（抗原提示、細胞毒性、炎症）の発現は、BKVNの方がSTAよりも有意に高かった。遺伝子セット濃縮解析（GSEA）および単一サンプルGSEA（ssGSEA）の結果から、BKVNでは免疫細胞、サイトカイン、ケモカイン、炎症関連経路が有意に活性化され、BKVNでは代謝・腎発生関連経路が有意にダウンレギュレーションされていることが示唆された。また、BKVNを有するBKウイルス症患者（BKV）や移植腎生検患者（TKB）では、末梢血の免疫微小環境が異なる可能性がある。全体として、免疫微小環境はBKVNの発生と発症に重要な役割を果たしている可能性があり、BKVNの発生を予防し、新規治療法を見出すための理論的基礎を提供していると考えられる。

In the context of transplantation with the use of immunosuppressive drugs, BK virus infection has become the main cause of BK virus nephropathy(BKVN) in renal transplant recipients(KTRs). More importantly, BKVN may cause further allograft dysfunction and loss. However, the role of the immune microenvironment in the pathogenesis of BKVN remains unknown. Therefore, we collected microarray data of KTRs to elucidate the immune characteristics of BKVN. Via the CIBERSORT, we found that BKVN had relatively more activated memory CD4 T cells. Immunostaining showed that CD4+ and CD8+cells were significantly different between BKVN and stable allografts(STAs). In addition, the expression of immune-related genes(antigen presentation, cytotoxicity, and inflammation) was significantly higher in BKVN than in STAs. The results of gene set enrichment analysis(GSEA) and single-sample GSEA(ssGSEA) indicated that immune cell-,cytokine-,chemokine-, and inflammation-related pathways were significantly activated in BKVN, while metabolism- and renal development-related pathways were significantly downregulated in BKVN. In addition, the immune microenvironments of the peripheral blood in patients with BK viremia(BKV) or transplant kidney biopsy(TKB) with BKVN may be different. Overall, the immune microenvironment may play important roles in the occurrence and development of BKVN and provide a theoretical basis for preventing the occurrence of BKVN and finding novel treatments.