コロナウイルスSARS-CoV-2のメインプロテアーゼの阻害剤を発見するためのハイスループットバーチャルスクリーニング

High Throughput Virtual Screening to Discover Inhibitors of the Main Protease of the Coronavirus SARS-CoV-2.

• Olujide O Olubiyi
• Maryam Olagunju
• Monika Keutmann
• Jennifer Loschwitz
• Birgit Strodel

抄録

COVID-19を引き起こす重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）の主要なプロテアーゼ酵素である3CLの阻害剤を、最先端のCADD（Computer-aided Drug Design）技術を用いて同定しています。承認薬、治験薬、天然物、有機化合物を含む100万種類以上の化合物をスクリーニングし、アンサンブルドッキングによる酵素ダイナミクスを取り入れた再スクリーニングプロトコルを用いて、3CL阻害剤の候補を同定することができました。重要なことは、同定された化合物の中には、近縁種であるSARS-CoVウイルスの3CL酵素に対して阻害活性を示すことが以前に報告されていたものもあるということです。これらの化合物は、複数の二環式および単環式環の存在を特徴としており、その多くは複素環および芳香族環であり、リガンドが3CL基質部位の形状に適応できるように柔軟に連結されています。我々は、3CLに最もよく結合する天然物のグループであるバイオフラボノイドを含むいくつかのチロシンキナーゼ阻害剤をトップの結合化合物の中で同定しました。SARS-CoV-2メインプロテアーゼにきちんと結合する化合物の別のクラスは、ステロイドホルモンであり、これは、したがって、内因性の阻害剤である可能性があり、COVID-19の年齢依存性の重症度の説明を提供する可能性があります。本研究により同定された化合物の多くは、インビトロで実証された３ＣＬ阻害および抗コロナウイルス活性を有する参照化合物に見られるよりもかなり強い結合を示す。このように、本研究で同定された化合物は、SARS-CoV-2複製阻害剤を設計するための良い出発点となります。

We use state-of-the-art computer-aided drug design (CADD) techniques to identify prospective inhibitors of the main protease enzyme, 3CL of the severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) causing COVID-19. From our screening of over one million compounds including approved drugs, investigational drugs, natural products, and organic compounds, and a rescreening protocol incorporating enzyme dynamics via ensemble docking, we have been able to identify a range of prospective 3CL inhibitors. Importantly, some of the identified compounds had previously been reported to exhibit inhibitory activities against the 3CL enzyme of the closely related SARS-CoV virus. The top-ranking compounds are characterized by the presence of multiple bi- and monocyclic rings, many of them being heterocycles and aromatic, which are flexibly linked allowing the ligands to adapt to the geometry of the 3CL substrate site and involve a high amount of functional groups enabling hydrogen bond formation with surrounding amino acid residues, including the catalytic dyad residues H41 and C145. Among the top binding compounds we identified several tyrosine kinase inhibitors, which include a bioflavonoid, the group of natural products that binds best to 3CL. Another class of compounds that decently binds to the SARS-CoV-2 main protease are steroid hormones, which thus may be endogenous inhibitors and might provide an explanation for the age-dependent severity of COVID-19. Many of the compounds identified by our work show a considerably stronger binding than found for reference compounds with in vitro demonstrated 3CL inhibition and anticoronavirus activity. The compounds determined in this work thus represent a good starting point for the design of inhibitors of SARS-CoV-2 replication.