腫瘍間の異質性-メラノーマはGM-CSFを介した活性化に異なる反応を示す

Inter-Tumor Heterogeneity-Melanomas Respond Differently to GM-CSF-Mediated Activation.

• Adi Moshe
• Sivan Izraely
• Orit Sagi-Assif
• Sapir Malka
• Shlomit Ben-Menachem
• Tsipi Meshel
• Metsada Pasmanik-Chor
• Dave S B Hoon
• Isaac P Witz

抄録

顆粒球-単球コロニー刺激因子（GM-CSF）は、様々な臨床研究および前臨床研究でアジュバントとして使用されているが、相反する結果が得られている。これらの結果は、GM-CSFの免疫系や骨髄系に対する効果が相反することや、最適な投与法がないことに起因するものであった。本研究の結果は、GM-CSFを組み込んだ治療法に対する反応の違いを説明する可能性のあるメカニズムとして、腫瘍間の不均一性を指摘している。我々の研究室で開発したヌードマウスを用いたヒトメラノーマの異種移植モデルを用いて、異なる患者のメラノーマのGM-CSFに対する機能的反応をin vitroおよびin vivoの両方で検出した。あるメラノーマの細胞がGM-CSFに曝露された後に転移性を獲得したのに対し、別のメラノーマの細胞は反応しないか、あるいは悪性度が低くなった。我々は、GM-CSFに対するメラノーマ細胞（そしておそらく他の腫瘍の細胞も）の反応の違いによって示されるメラノーマ間の不均一性が、GM-CSF療法の恩恵を受けるメラノーマ患者と受けないメラノーマ患者を分離するためのツールを提供する予測マーカーに発展する可能性があることを提案している。

Granulocyte-monocyte colony stimulating factor (GM-CSF) is used as an adjuvant in various clinical and preclinical studies with contradictory results. These were attributed to opposing effects of GM-CSF on the immune or myeloid systems of the treated patients or to lack of optimal dosing regimens. The results of the present study point to inter-tumor heterogeneity as a possible mechanism accounting for the contrasting responses to GM-CSF incorporating therapies. Employing xenograft models of human melanomas in nude mice developed in our lab, we detected differential functional responses of melanomas from different patients to GM-CSF both in vitro as well as in vivo. Whereas cells of one melanoma acquired pro metastatic features following exposure to GM-CSF, cells from another melanoma either did not respond or became less malignant. We propose that inter-melanoma heterogeneity as manifested by differential responses of melanoma cells (and perhaps also of other tumor) to GM-CSF may be developed into a predictive marker providing a tool to segregate melanoma patients who will benefit from GM-CSF therapy from those who will not.