Discoidin Domain Receptor 1 (DDR1)シグナルの標的化とβ-integrinとのクロストークが、コラーゲンタイプ1の結合に伴う乳がん化学増感の鍵となることが明らかになった

Targeting Discoidin Domain Receptor 1 (DDR1) Signaling and Its Crosstalk with β-integrin Emerges as a Key Factor for Breast Cancer Chemosensitization upon Collagen Type 1 Binding.

• Fabian Baltes
• Julia Caspers
• Svenja Henze
• Martin Schlesinger
• Gerd Bendas

抄録

コラーゲン1型(COL1)は、ユビキタスに存在する細胞外マトリックスタンパク質であり、その乳房組織内の高密度は転移と化学抵抗性を促進します。MDA-MB-231およびMCF-7乳がん細胞のCOL1結合は、主にβ-インテグリン（ITGB1）に依存している。ここでは、両細胞株およびITGB1ノックダウン変異体における化学抵抗性のシグナル伝達機構を明らかにするとともに、COL1結合時に強く発現するMAPK経路を明らかにした。特に、ディスコイジンドメイン受容体１（DDR1）は、ITGB1-ノックダウン細胞において、MAPK活性化を維持するCOL1受容体の役割を引き継ぐ重要なCOL1センサーであることが明らかになった。その結果、DDR1とERK1/2の阻害は相乗的に作用し、マイトキサントロンやドキソルビシンを用いたサイトスタティック治療に細胞を感作し、ABCG2の薬物排出トランスポーター活性の低下と関連していた。これらのデータは、DDR1が癌細胞の感作の有望なターゲットであることを示しており、MAPK経路阻害剤との併用により、COL1に誘導されるトランスポーター抵抗性軸を回避する可能性が高い。ITGB1のノックダウンはMDA-MB-231細胞においてもpEGFRのアップレギュレーションを誘導することから、ゲフィチニブなどのEGFR阻害剤を含む阻害的アプローチは、薬理学的な干渉のために有望であると考えられる。これらの知見は、細胞毒性を回避するためにマトリックス結合を維持するという乳がん細胞の高度に動的な適応を示す証拠を提供し、感作アプローチのターゲットとしてDDR1シグナル伝達を強調するものである。

Collagen type 1 (COL1) is a ubiquitously existing extracellular matrix protein whose high density in breast tissue favors metastasis and chemoresistance. COL1-binding of MDA-MB-231 and MCF-7 breast cancer cells is mainly dependent on β-integrins (ITGB1). Here, we elucidate the signaling of chemoresistance in both cell lines and their ITGB1-knockdown mutants and elucidated MAPK pathway to be strongly upregulated upon COL1 binding. Notably, Discoidin Domain Receptor 1 (DDR1) was identified as another important COL1-sensor, which is permanently active but takes over the role of COL1-receptor maintaining MAPK activation in ITGB1-knockdown cells. Consequently, inhibition of DDR1 and ERK1/2 act synergistically, and sensitize the cells for cytostatic treatments using mitoxantrone, or doxorubicin, which was associated with an impaired ABCG2 drug efflux transporter activity. These data favor DDR1 as a promising target for cancer cell sensitization, most likely in combination with MAPK pathway inhibitors to circumvent COL1 induced transporter resistance axis. Since ITGB1-knockdown also induces upregulation of pEGFR in MDA-MB-231 cells, inhibitory approaches including EGFR inhibitors, such as gefitinib appear promising for pharmacological interference. These findings provide evidence for the highly dynamic adaptation of breast cancer cells in maintaining matrix binding to circumvent cytotoxicity and highlight DDR1 signaling as a target for sensitization approaches.