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新規LncRNAであるRBAT1は、HNRNPLとシス活性化E2F3と相互作用して腫瘍形成を促進する
A novel LncRNA transcript, RBAT1, accelerates tumorigenesis through interacting with HNRNPL and cis-activating E2F3.
PMID: 32669100 PMCID: PMC7362570. DOI: 10.1186/s12943-020-01232-3.
抄録
背景:
長いノンコーディングRNA（lncRNA）は、ヒトの癌において重要な役割を果たす重要なエピジェネティック制御因子として同定されています。しかし、腫瘍形成におけるlncRNAの制御機能は未だ解明されていません。本研究では、新規LncRNAである網膜芽細胞腫関連転写産物-1（RBAT1）の腫瘍形成における分子機構と臨床応用の可能性を探ることを目的とした。
BACKGROUND: Long non-coding RNAs (lncRNAs) have been identified as important epigenetic regulators that play critical roles in human cancers. However, the regulatory functions of lncRNAs in tumorigenesis remains to be elucidated. Here, we aimed to investigate the molecular mechanisms and potential clinical application of a novel lncRNA, retinoblastoma associated transcript-1 (RBAT1), in tumorigenesis.
方法:
RBAT1の発現は、網膜芽細胞腫（Rb）および膀胱癌（BCa）細胞株および臨床組織の両方において、リアルタイムPCRによって決定された。ＲＮＡ精製（ＣｈＩＲＰ）アッセイを用いたクロマチン単離を行い、ＲＢＡＴ１と相互作用するタンパク質を同定した。RBAT1を標的としたGapmeRの治療可能性を試験するために、患者由来の異種移植（PDX）網膜芽細胞腫モデルを構築した。
METHODS: RBAT1 expression was determined by real-time PCR in both retinoblastoma (Rb) and bladder cancer (BCa) cell lines and clinical tissues. Chromatin isolation using RNA purification (ChIRP) assays were performed to identify RBAT1-interacting proteins. Patient-derived xenograft (PDX) retinoblastoma models were established to test the therapeutic potential of RBAT1-targeting GapmeRs.
結果:
ここでは、RBAT1の発現はRb組織とBCa組織で隣接組織よりも有意に高いことを見いだした。機能的アッセイにより、RBAT1はin vitroおよびin vivoの両方で腫瘍形成を促進することが明らかになった。メカニズム的には、RBAT1はHNRNPLタンパク質をE2F3プロモーターにリクルートし、E2F3の転写を活性化した。治療的には、GapmeRを介したRBAT1サイレンシングは、Rb細胞株およびRb初代細胞由来の同所性異種移植網膜芽細胞腫モデルにおいて、腫瘍形成を有意に抑制した。
RESULTS: Here, we found that RBAT1 expression was significantly higher in Rb and BCa tissues than that in adjacent tissues. Functional assays revealed that RBAT1 accelerated tumorigenesis both in vitro and in vivo. Mechanistically, RBAT1 recruited HNRNPL protein to E2F3 promoter, thereby activating E2F3 transcription. Therapeutically, GapmeR-mediated RBAT1 silencing significantly inhibited tumorigenesis in orthotopic xenograft retinoblastoma models derived from Rb cell lines and Rb primary cells.
結論:
RBAT1の過剰発現は、HNPNPLをそのプロモーターに直接リクルートし、その発現をシス活性化することで、既知の癌遺伝子であるE2F3をアップレギュレートする。我々の発見は、lncRNA生物学の新しいメカニズムを提供し、RbおよびBCaの診断および治療のための潜在的なターゲットを提供する。
CONCLUSIONS: RBAT1 overexpression upregulates a known oncogene, E2F3, via directly recruiting HNPNPL to its promoter and cis-activating its expression. Our finding provides a novel mechanism of lncRNA biology and provides potential targets for diagnosis and treatment of Rb and BCa.