TNFα/TNFR2シグナル伝達経路：間葉系幹細胞の免疫調節機能を担う能動的な免疫チェックポイント

TNFα/TNFR2 signaling pathway: an active immune checkpoint for mesenchymal stem cell immunoregulatory function.

• Ghada Beldi
• Maryam Khosravi
• Mohamed Essameldin Abdelgawad
• Benoît L Salomon
• Georges Uzan
• Houda Haouas
• Sina Naserian

抄録

背景:

間葉系幹細胞（MSC）は、その多系統性に加え、組織再生から免疫調節まで幅広い機能を持っています。MSCは、免疫応答を調節し、さまざまな炎症性疾患や自己免疫疾患の進行を変化させる能力を持っています。しかし、その免疫調節機能の背後にあるメカニズムを含め、臨床投与が普及するまでに克服すべき多くの課題が残されています。MSCは、エフェクターT細胞をはじめとする免疫細胞を抑制すると同時に、調節性T細胞（T regs）を誘導することで、直接的・間接的に炎症性サイトカインの産生を抑制します。ＴＮＦ／ＴＮＦＲシグナル伝達は二重の役割を果たす：ＴＮＦαとＴＮＦＲ１との相互作用がプロ炎症作用および細胞死を媒介するのに対し、ＴＮＦＲ２との相互作用は抗炎症作用および細胞生存を媒介する。免疫抑制細胞であるTreg、調節性B細胞(Breg)、内皮前駆細胞(EPC)、骨髄由来抑制細胞(MDSCs)などの多くの細胞がTNFR2を発現しており、免疫抑制効率に直接関係している。本論文では、TNFα/TNFR2免疫チェックポイントシグナル伝達経路がMSCの免疫調節能に果たす役割について検討した。

BACKGROUND: In addition to their multilineage potential, mesenchymal stem cells (MSCs) have a broad range of functions from tissue regeneration to immunomodulation. MSCs have the ability to modulate the immune response and change the progression of different inflammatory and autoimmune disorders. However, there are still many challenges to overcome before their widespread clinical administration including the mechanisms behind their immunoregulatory function. MSCs inhibit effector T cells and other immune cells, while inducing regulatory T cells (T regs), thus, reducing directly and indirectly the production of pro-inflammatory cytokines. TNF/TNFR signaling plays a dual role: while the interaction of TNFα with TNFR1 mediates pro-inflammatory effects and cell death, its interaction with TNFR2 mediates anti-inflammatory effects and cell survival. Many immunosuppressive cells like T regs, regulatory B cells (B regs), endothelial progenitor cells (EPCs), and myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) express TNFR2, and this is directly related to their immunosuppression efficiency. In this article, we investigated the role of the TNFα/TNFR2 immune checkpoint signaling pathway in the immunomodulatory capacities of MSCs.

方法:

野生型（WT）およびTNFR2ノックアウト（TNFR2 KO）マウスのMSCとT細胞（WTおよびTNFα KO）の共培養を様々な実験条件下で行った。

METHODS: Co-cultures of MSCs from wild-type (WT) and TNFR2 knocked-out (TNFR2 KO) mice with T cells (WT and TNFα KO) were performed under various experimental conditions.

結果:

我々は、TNFR2がMSCの免疫調節特性に強く関与する重要な調節分子であることを実証した。これには、活性化したT細胞を誘導する能力に加えて、T細胞の増殖、活性化、炎症性サイトカイン産生を抑制する能力が含まれている。

RESULTS: We demonstrate that TNFR2 is a key regulatory molecule which is strongly involved in the immunomodulatory properties of MSCs. This includes their ability to suppress T cell proliferation, activation, and pro-inflammatory cytokine production, in addition to their capacity to induce active T regs.

結論:

本研究では、TNFα/TNFR2軸がMSCの免疫機能を制御する活性なチェックポイントとして重要であることを初めて明らかにした。

CONCLUSIONS: Our results reveal for the first time the importance of the TNFα/TNFR2 axis as an active immune checkpoint regulating MSC immunological functions.