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ASXL3はBRD4とBAP1複合体の橋渡しをしており、小細胞肺癌におけるエンハンサー活性を支配している
ASXL3 bridges BRD4 to BAP1 complex and governs enhancer activity in small cell lung cancer.
PMID: 32669118 PMCID: PMC7362484. DOI: 10.1186/s13073-020-00760-3.
抄録
背景:
小細胞肺がん（SCLC）は、より侵攻性の高い肺がんのサブタイプであり、しばしば急速な腫瘍増殖、早期転移、および後天的な治療抵抗性をもたらす。その結果、小細胞肺癌のこのような表現型の特徴は、実行可能な治療法の選択肢を制限し、スクリーニングと効果的な治療法の両方を開発することを困難にしている。本研究では、SCLC患者に対してより感度の高い治療法を提供できる可能性のある、SCLC細胞における新たなメカニズムを検討した。
BACKGROUND: Small cell lung cancer (SCLC) is a more aggressive subtype of lung cancer that often results in rapid tumor growth, early metastasis, and acquired therapeutic resistance. Consequently, such phenotypical characteristics of SCLC set limitations on viable procedural options, making it difficult to develop both screenings and effective treatments. In this study, we examine a novel mechanistic insight in SCLC cells that could potentially provide a more sensitive therapeutic alternative for SCLC patients.
方法:
サイズ排除クロマトグラフィー、質量分析、ウェスタンブロット分析を含む生化学的研究を行い、追加性コンブ様タンパク質3（ASXL3）とブロモドメイン含有タンパク質4（BRD4）との間のタンパク質-タンパク質相互作用を決定した。クロマチン免疫沈降シークエンス（ChIP-seq）、RNAシークエンス、ゲノムワイド解析を含むゲノム研究は、クロマチン結合におけるBRD4/ASXL3/BAP1エピジェネティック軸と転写活性への影響の間の動的な関係を決定するために、ヒトとマウスの両方のSCLC細胞で行われた。
METHODS: Biochemistry studies, including size exclusion chromatography, mass spectrometry, and western blot analysis, were conducted to determine the protein-protein interaction between additional sex combs-like protein 3 (ASXL3) and bromodomain-containing protein 4 (BRD4). Genomic studies, including chromatin immunoprecipitation sequencing (ChIP-seq), RNA sequencing, and genome-wide analysis, were performed in both human and mouse SCLC cells to determine the dynamic relationship between BRD4/ASXL3/BAP1 epigenetic axis in chromatin binding and its effects on transcriptional activity.
結果:
我々は、ASXL3 と BRD4 の物理的相互作用によって橋渡しされた BAP1 複合体と BRD4 の間に重要な関連性があることを報告した。さらに、ASXL3は、新規なBRD4結合モチーフ（BBM）を介してBRD4のエキストラターミナル（ET）ドメインと直接相互作用し、活性エンハンサーに対するBRD4のクロマチン占有率を維持するアダプタータンパク質として機能していることを示した。ASXL3を遺伝子的に枯渇させると、SCLCにおいてヒストンH3K27AcレベルとBRD4依存性遺伝子発現がゲノム全体で減少することがわかった。BET特異的化学分解剤（dBET6）による薬理学的に誘導された阻害は、ASXL3の高発現を特徴とするSCLCのサブタイプの細胞増殖を選択的に阻害する。
RESULTS: We report a critical link between BAP1 complex and BRD4, which is bridged by the physical interaction between ASXL3 and BRD4 in an SCLC subtype (SCLC-A), which expresses a high level of ASCL1. We further showed that ASXL3 functions as an adaptor protein, which directly interacts with BRD4's extra-terminal (ET) domain via a novel BRD4 binding motif (BBM), and maintains chromatin occupancy of BRD4 to active enhancers. Genetic depletion of ASXL3 results in a genome-wide reduction of histone H3K27Ac levels and BRD4-dependent gene expression in SCLC. Pharmacologically induced inhibition with BET-specific chemical degrader (dBET6) selectively inhibits cell proliferation of a subtype of SCLC that is characterized with high expression of ASXL3.
結論:
この研究をまとめると、本研究は、SCLC-Aサブタイプの活性クロマチンエンハンサーにおけるBRD4/ASXL3/BAP1エピジェネティック軸の発がん性機能についての機序的な洞察を提供するとともに、ASXL3を高発現するSCLC細胞のバイオマーカーを持つSCLC患者の治療により効果的になる可能性のある新しい治療法の選択肢を提供する。
CONCLUSIONS: Collectively, this study provides a mechanistic insight into the oncogenic function of BRD4/ASXL3/BAP1 epigenetic axis at active chromatin enhancers in SCLC-A subtype, as well as a potential new therapeutic option that could become more effective in treating SCLC patients with a biomarker of ASXL3-highly expressed SCLC cells.