膵管腺癌における(プロ)レニン受容体に対するモノクローナル抗体の抗増殖効果

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Mol. Cancer Ther..2020 Jul;molcanther.0228.2019. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-19-0228.Epub 2020-07-15.

膵管腺癌における(プロ)レニン受容体に対するモノクローナル抗体の抗増殖効果

Antiproliferative effects of monoclonal antibodies against (pro)renin receptor in pancreatic ductal adenocarcinoma.

Asadur Rahman
Makoto Matsuyama
Akio Ebihara
Yuki Shibayama
Arif Ul Hasan
Hironori Nakagami
Fumiaki Suzuki
Jiao Sun
Tomoe Kobayashi
Hiroki Hayashi
Daisuke Nakano
Hideki Kobara
Tsutomu Masaki
Akira Nishiyama

PMID: 32669314 DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-19-0228.

抄録

我々は以前、（プロ）レニン受容体（（P）RR）をコードするPRR遺伝子をサイレンシングすると、膵管腺癌（PDAC）のWnt/β-カテニン依存性の発生が有意に減少することを報告した。ここで、我々は、ヒトPDAC細胞株PK-1およびPANC-1の増殖に対する(P)RR細胞外ドメインに対するブロッキングモノクローナル抗体（mAbs）のパネルの効果をin vitroおよびin vivoで検討した。ラットの4種類の抗(P)RR mAbsは、細胞周期のG0/G1期の細胞蓄積を誘導し、in vitroではWnt/β-カテニンシグナルの減衰と同時に増殖を有意に減少させることが観察された。皮下PK-1異種移植片を有するヌードマウスに抗(P)RR mAbsを全身投与すると、活性β-カテニンと増殖マーカーKi-67の腫瘍発現が有意に減少し、腫瘍の増殖が抑制された。対照的に、(pro)レニンのハンドル領域ペプチドで処理しても、in vitroまたはin vivoでは腫瘍の増殖は抑制されず、抗(P)RR mAbsの効果はレニン-アンジオテンシン系に依存しないことが示された。これらのデータは、ヒト(P)RRに対するmAbが、Wnt/β-カテニンシグナル伝達経路の活性化を阻害することにより、PDAC細胞の増殖を抑制できることを示している。このように、mAbを介した(P)RR阻害はPDACの魅力的な治療戦略となる可能性がある。

We previously reported that silencing of the PRR gene, which encodes the (pro)renin receptor ((P)RR) significantly reduced Wnt/β-catenin-dependent development of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). Here, we examined the effects of a panel of blocking monoclonal antibodies (mAbs) directed against the (P)RR extracellular domain on proliferation of the human PDAC cell lines PK-1 and PANC-1 in vitro and in vivo. We observed that four rat anti-(P)RR mAbs induced accumulation of cells in the G0/G1 phase of the cell cycle and significantly reduced proliferation in vitro concomitant with an attenuation of Wnt/β-catenin signaling. Systemic administration of the anti-(P)RR mAbs to nude mice bearing subcutaneous PK-1 xenografts significantly decreased tumor expression of active β-catenin and the proliferation marker Ki-67, and reduced tumor growth. In contrast, treatment with the handle region peptide of (pro)renin did not inhibit tumor growth in vitro or in vivo, indicating that the effects of the anti-(P)RR mAbs was independent of the renin-angiotensin system. These data indicate that mAbs against human (P)RR can suppress PDAC cell proliferation by hindering activation of the Wnt/β-catenin signaling pathway. Thus, mAb-mediated (P)RR blockade could be an attractive therapeutic strategy for PDAC.