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単純ヘルペスウイルス2型は神経成長因子に依存した感染時の神経突起の伸長反発に対抗する
Herpes Simplex Virus Type 2 Counteracts Neurite Outgrowth Repulsion During Infection In A Nerve Growth Factor-Dependent Manner.
PMID: 32669337 DOI: 10.1128/JVI.01370-20.
抄録
単純ヘルペスウイルス2型（HSV-2）は、一次感染の間、上皮細胞で複製し、神経突起に侵入して末梢神経系の神経細胞に感染する。成長因子、魅力的な方向性と反発的な方向性の手がかりは、神経突起の成長と神経細胞の生存に影響を与えます。我々は、HSV-2がこのような手がかりの活性を調節して神経突起の伸長を増加させるのではないかと仮説を立てた。この仮説を検証するために、神経成長因子(NGF)とHSV-2に感染したHEK-293T細胞を用いて、感覚神経細胞を神経突起の伸長を阻害する物質を発現していることを確認した。その結果、HEK-293T細胞は神経突起の伸長を抑制する因子を分泌し、HSV-2株MSおよび333に感染するとこの抑制表現型が減少し、神経突起の数が増加することを示した。HSV-2が媒介する神経突起の伸長の回復には、NGFの活性が必要であった。しかし、感染していない場合、NGFはHEK-293T細胞が媒介する反発を克服することはできなかった。私たちは以前に、遺伝子組み換え型オリゴ蛋白質HSV- (rSgG2)がNGFと結合して活性を高め、神経突起の伸長を促進することを明らかにしました。しかし、感染時のgG2の効果については、これまで検討されていなかった。そこで私たちは、神経突起の伸長反発にgG2が寄与しているかどうかを調べました。そのために、我々はgG2の発現を欠いたウイルスを作製し、外因性のgG2の発現によってそれを補完した。以上の結果から、非神経細胞へのHSV-2感染は、NGF依存的に神経突起の伸長に対する反発作用を減少させることが示唆された。神経突起の伸長は、上皮細胞からNGF受容体を発現する神経細胞へのHSV-2の伝播を促進し、HSV-2を媒介とする病因を増加させる可能性がある。単純ヘルペスウイルス2型（HSV-2）は、末梢神経系の神経細胞に生涯潜伏を確立する流行性のヒト病原体である。神経細胞のコロニー化は、HSV-2の持続性と病原体化に必要である。神経細胞への効率的な感染に必要なウイルス因子および細胞因子は完全には解明されていない。我々は、非神経細胞が感覚神経細胞の神経突起の伸長を抑制するのに対し、HSV-2の感染はこの抑制を克服し、むしろ神経突起の伸長を刺激することをここで示した。HSV-2の糖タンパク質Gと神経成長因子はこの表現型に寄与しており、この表現型はニューライトを感染部位に引き寄せ、ニューロンへのウイルスの拡散を促進する可能性がある。神経細胞の成長を調節し，神経細胞へのHSV-2感染を促進するメカニズムを理解することは，神経系へのHSV-2の侵入を減少させる治療法の開発を促進し，神経細胞の成長と再生に関する知見を提供する可能性がある．
During primary infection, herpes simplex virus type 2 (HSV-2) replicates in epithelial cells and enters neurites to infect neurons of the peripheral nervous system. Growth factors, attractive and repulsive directional cues influence neurite outgrowth and neuronal survival. We hypothesised that HSV-2 modulates the activity of such cues to increase neurite outgrowth. To test this hypothesis we exposed sensory neurons to nerve growth factor (NGF) and mock or HSV-2-infected HEK-293T cells, since they express repellents of neurite outgrowth. We show that HEK-293T cells secreted factors that inhibit neurite outgrowth, while infection with HSV-2 strains MS and 333 reduced this repelling phenotype, increasing neurite numbers. The HSV-2 mediated restoration of neurite outgrowth required the activity of NGF. In the absence of infection, however, NGF did not overcome the repulsion mediated by HEK-293T cells. We previously showed that ecombinant, oluble lycoprotein of HSV- (rSgG2) binds and enhances NGF activity, increasing neurite outgrowth. However, the effect of gG2 during infection had not been investigated. Therefore, we addressed whether gG2 contributed to overcoming neurite outgrowth repulsion. To do so, we generated viruses lacking gG2 expression and complemented them by exogenous expression of gG2. Overall, our results suggest that HSV-2 infection of non-neuronal cells reduced their repelling effect on neurite outgrowth in an NGF-dependent manner. gG2 contributed to this phenotype but it was not the only factor. The enhanced neurite outgrowth may facilitate HSV-2 spread from epithelial cells into neurons expressing NGF receptors and increase HSV-2 mediated pathogenesis. Herpes simplex virus type 2 (HSV-2) is a prevalent human pathogen that establishes life-long latency in neurons of the peripheral nervous system. Colonization of neurons is required for HSV-2 persistence and pathogenesis. The viral and cellular factors required for efficient infection of neurons are not fully understood. We show here that non-neuronal cells repel neurite outgrowth of sensory neurons, while HSV-2 infection overcomes this inhibition, and rather stimulates neurite outgrowth. HSV-2 glycoprotein G and nerve growth factor contribute to this phenotype, which may attract neurites to sites of infection and facilitate virus spread to neurons. Understanding the mechanisms that modulate neurite outgrowth and facilitate HSV-2 infection of neurons might foster the development of therapeutics to reduce HSV-2 colonization of the nervous system and provide insights on neurite outgrowth and regeneration.
Copyright © 2020 Kropp et al.