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ニパーウイルス融合糖タンパク質の第三らせんドメインが膜融合カスケードの初期段階と後期段階の両方を修飾することを発見した
Third Helical Domain of the Nipah Virus Fusion Glycoprotein Modulates Both Early and Late Steps in the Membrane Fusion Cascade.
PMID: 32669342 DOI: 10.1128/JVI.00644-20.
抄録
麻疹、おたふくかぜ、パラインフルエンザ、ニパー、ヘンドラウイルスなどの医学的に重要なパラミクソウイルスは、ウイルスと細胞の形質膜の融合を誘導することで宿主細胞に感染します。パラミクソウイルスは感染すると、第二の膜融合、すなわち細胞と細胞の融合（syncytia形成）を引き起こし、これが病原性と関連しています。宿主細胞の受容体との結合は、膜融合を媒介する融合（F）糖タンパク質のコンフォメーションカスケードの引き金となるアタッチメント糖タンパク質（HN、H、またはG）のコンフォメーション変化を引き起こす。クラスIの融合タンパク質であるFは、典型的なヘプタドリピート領域1(HR1)と2(HR2)を含んでいます。HR1とHR2の結合がウイルス膜と細胞膜の融合の鍵を握っていることはよく知られています。ここで我々は、Fの第3の構造的に保存されたらせん状領域（HR3）が融合を調節する新たな役割を持つことを明らかにした。我々は、致死性のニパーウイルス（NiV）を重要なパラミクソウイルスモデルとして用いて、アラニンスキャン突然変異誘発実験を行い、膜融合カスケードの様々な状態を解剖する一連の学際的な構造/機能解析を行った。その結果、HR3に含まれる特定の残基が、膜融合カスケードにおける初期のFトリガーだけでなく、後期の広範な融合孔拡大ステップをも制御していることを発見した。これらの結果は、F HR3 の新しい融合調節因子としての役割を明らかにし、NiV の膜融合プロセスの理解を深めるとともに、近縁種やファミリーメンバーの理解を深めることにつながった。パラミクソウイルスファミリーには、麻疹、おたふくかぜ、パラインフルエンザ、致死的なヘニパウイルスであるニパーウイルス（NiV）やヘンドラウイルス（HeV）などの重要なヒトや動物の病原体が含まれています。パラミクソウイルスは、気道や中枢神経系に感染し、強い感染力を発揮します。ほとんどのパラミクソウイルスの宿主範囲は限られています。しかし、バイオセーフティーレベル4のNiVとHeVは病原性が高く、哺乳類の宿主範囲が広い。ニパーウイルス感染症は、ヒトにおいて急性呼吸器症候群および重度の脳炎を引き起こし、40〜100％の死亡率につながる。NiVおよび他の重要なパラミクソウイルスに対するライセンスされたワクチンまたは治療法の欠如は、ウイルスの侵入メカニズムを理解する必要性を強調している。ここで我々は、ウイルスの侵入につながる膜融合プロセスにおける NiV 融合糖タンパク質の第三らせん領域（HR3）の新規な役割を明らかにした。この発見は、NiVや関連するウイルスの抗ウイルス戦略の新たなターゲット候補としてHR3を設定しました。
Medically important paramyxoviruses such as measles, mumps, parainfluenza, Nipah, and Hendra viruses infect host cells by directing fusion of the viral and cellular plasma membranes. Upon infection, paramyxoviruses cause a second type of membrane fusion, cell-cell fusion (syncytia formation), which is linked to pathogenicity. Host cell receptor binding causes conformational changes in the attachment glycoprotein (HN, H or G) that trigger a conformational cascade in the fusion (F) glycoprotein that mediates membrane fusion. F, a class I fusion protein, contains the archetypal heptad repeat regions 1 (HR1) and 2 (HR2). It is well established that binding of HR1 and HR2 is key to fusing viral and cellular membranes. Here, we uncovered a novel fusion-modulatory role of a third structurally conserved helical region (HR3) in F. Based on its location within the F structure, and structural differences between its pre-fusion and post-fusion conformations, we hypothesized that the HR3 modulates triggering of the F conformational cascade (still requiring G). We used the deadly Nipah virus (NiV) as an important paramyxoviral model to perform alanine scan mutagenesis and a series of multidisciplinary structural/functional analyses that dissect the various states of the membrane fusion cascade. Remarkably, we found that specific residues within the HR3 modulate not only early F-triggering but also late extensive fusion-pore expansion steps in the membrane fusion cascade. Our results characterize these novel fusion-modulatory roles of the F HR3, improving our understanding of the membrane fusion process for NiV, and likely for the related genus and possibly family members. The family includes important human and animal pathogens such as measles, mumps, parainfluenza, and the deadly henipaviruses Nipah (NiV) and Hendra (HeV) viruses. Paramyxoviruses infect the respiratory tract and the CNS and can be highly infectious. Most paramyxoviruses have a limited host range. However, the biosafety level 4 NiV and HeV are highly pathogenic and have a wide mammalian host range. Nipah viral infections result in acute respiratory syndrome and severe encephalitis in humans, leading to 40-100% mortality rates. The lack of licensed vaccines or therapeutic approaches against NiV and other important paramyxoviruses underscores the need to understand viral entry mechanisms. Here, we uncovered a novel role of a third helical region (HR3) of the NiV fusion glycoprotein in the membrane fusion process that leads to viral entry. This discovery sets the HR3 as a new candidate target for antiviral strategies for NiV and likely for related viruses.
Copyright © 2020 American Society for Microbiology.