遺伝子と社会環境の複雑な相互作用がマウスの自閉症スペクトラム障害に関連した表現型を引き起こす

Complex interactions between genes and social environment cause phenotypes associated with Autism Spectrum Disorders in mice.

• Monika Sledziowska
• Shireene Kalbassi
• Stéphane J Baudouin

抄録

自閉症スペクトラム障害（ASD）の病因は、遺伝的要因と環境的要因の複雑な組み合わせである。シナプス接着タンパク質であるNeuroligin3と、タンパク質の翻訳やアクチン重合を調節する細胞質相互作用タンパク質1（CYFIP1）は、ASDに関連する2つのタンパク質であり、ニューロンで相互作用している。雌マウスを用いて同様の調査を行ったところ、このような表現型は見られなかったことから、雌はこの経路に影響を与える変異から保護されていることが示唆された。これまでに、社会環境がオスマウスの行動に影響を与えることを示した。この知見をさらに発展させ、Neuroligin3を欠失した野生型マウスとその変異型マウスを一緒に収容した場合のトランスクリプトームが、野生型マウスとは異なることを明らかにした。これらの結果は、雄マウスの行動におけるニューロリギン3/CYFIP1経路の役割を特定し、その社会環境に対する感受性を強調している。自閉症スペクトラム障害の原因はいまだにつかみどころのないままである。本研究では、ASDに関連する2つの遺伝子の変異がASDに関連する表現型に及ぼす影響を調査した。両方の突然変異が存在すると行動が回復することを示し、遺伝子の相互作用を考慮することの重要性を強調した。また、行動に性差があることを示し、女性をASDの研究に含めるべきであることを示唆している。我々は、野生型動物が突然変異体の個体と一緒に収容された結果、ASDに関連した表現型を示すことを示し、マウスモデルの表現型形質を定義するためのコントロールとして野生型動物を使用することを再評価する必要性を強調した。

The aetiology of Autism Spectrum Disorders (ASD) is a complex combination of genetic and environmental factors. Neuroligin3, a synaptic adhesion protein, and Cytoplasmic interacting protein 1 (CYFIP1), a regulator of protein translation and actin polymerisation, are two proteins associated with ASD, that interact in neurons, Here, we investigated the role of the Neuroligin3/CYFIP1 pathway in behavioural functioning and synapse formation in mice and found that it contributes to motor learning and synapse formation in males. Similar investigation in female mice revealed an absence of such phenotypes, suggesting that females are protected against mutations affecting this pathway. Previously, we showed that the social environment influences the behaviour of male mice. We extended this finding and found that the transcriptome of wild type mice housed with their mutant littermates, lacking Neuroligin3, differed from the transcriptome of wild type mice housed together. Altogether, these results identify the role of the Neuroligin3/CYFIP1 pathway in male mouse behaviour and highlight its sensitivity to social environment. The causes of Autism Spectrum Disorders remain elusive. In this study, we investigate the combined effect of mutations in two genes associated with ASD: and , and the effect of the social environment, on phenotypes relevant for ASD. We show that when both mutations are present the behaviour can be restored, emphasising the importance of considering gene interactions. We also show sex differences in behaviour, suggesting that female subjects should be included in the studies of ASD. We show that wild type animals can exhibit phenotypes associated with ASD as a result of being housed with their mutant littermates, highlighting the necessity to re-evaluate the use of wild type animals as controls to define phenotypic traits of mouse models.

Copyright © 2020 Sledziowska et al.