腫瘍微小環境の組成と重度のサイトカイン放出症候群（CRS）は、アクシカバトゲン シロロイセルで治療された大規模B細胞リンパ腫患者の毒性に影響を与える

Tumor Microenvironment composition and severe cytokine release syndrome (CRS) Influence Toxicity in Patients with Large B Cell Lymphoma Treated with Axicabtagene Ciloleucel.

• Rawan G Faramand
• Michael D Jain
• Verena Staedtke
• Hiroshi Kotani
• Ren-Yuan Bai
• Kayla Reid
• Sae Bom Lee
• Kristen Spitler
• Xuefeng Wang
• Biwei Cao
• Javier Pinilla
• Aleksandr Lazaryan
• Farhad Khimani
• Bijal D Shah
• Julio Chavez
• Taiga Nishihori
• Asmita Mishra
• John E Mullinax
• Ricardo Gonzalez
• Mohammad Hussaini
• Marian Dam
• Brigett Brandjes
• Christina A Bachmeier
• Claudio Anasetti
• Frederick L Locke
• Marco L Davila

抄録

目的:

我々は、標準治療CD19標的型CAR T細胞製剤（axicabtagene ciloleucel）による治療を受けた大規模B細胞リンパ腫患者75名のコホートにおいて、重篤な毒性や治療関連死のリスクが高い要因を特定することを目的とした。

PURPOSE: One of the challenges of adoptive T cell therapy is the development of immune mediated toxicities including cytokine release syndrome (CRS) and neurotoxicity (NT).We aimed to identify factors that place patients at high risk of severe toxicity or treatment related death in a cohort of 75 patients with large B cell lymphoma treated with a standard of care CD19 targeted CAR T cell product (axicabtagene ciloleucel).

エクスペリメンタルデザイン:

血清サイトカインおよびカテコールアミン濃度は、リンパ減少化学療法の前、CAR T注入の日、その後入院中は毎日測定された。遺伝子発現の評価のためにCAR T注入の1ヵ月前に腫瘍生検を行った。

EXPERIMENTAL DESIGN: Serum cytokine and catecholamine levels were measured prior to lymphodepleting chemotherapy, on the day of CAR T infusion and daily thereafter while patients remained hospitalized. Tumor biopsies were taken within one month prior to CAR T infusion for evaluation of gene expression.

結果:

我々は、治療前のインターロイキン6レベルと生命を脅かすCRSおよびNTとの間に関連性があることを明らかにした。毒性のリスクは治療前の因子と関連していたので、腫瘍微小環境（TME）がCAR T細胞の毒性に影響を与えているのではないかという仮説を立てた。治療前の患者の腫瘍生検では、ミエロイドマーカーの遺伝子発現がより高い毒性と関連していた。

RESULTS: We identified an association between pre-treatment levels of interleukin 6 and life-threatening CRS and NT. Since the risk of toxicity was related to pre-treatment factors, we hypothesized that the tumor microenvironment (TME) may influence CAR T cell toxicity. In pre-treatment patient tumor biopsies, gene expression of myeloid markers was associated with higher toxicity.

結論:

これらの結果は、CAR T細胞療法後の患者は、炎症性の状態と好ましくないTMEが先制的に毒性のリスクにさらされることを示唆している。毒性管理戦略を患者のリスクに合わせて調整することで、罹患率と死亡率を減少させることができるかもしれない。

CONCLUSIONS: These results suggest that a pro-inflammatory state and an unfavorable TME pre-emptively put patients at risk for toxicity after CAR T cell therapy. Tailoring toxicity management strategies to patient risk may reduce morbidity and mortality.

Copyright ©2020, American Association for Cancer Research.