転移性膵臓がん患者を対象とした Veliparib（ABT-888）と 5-フルオロウラシルおよびオキサリプラチンの併用療法の第 I/II 相試験

A Phase I/II Study of Veliparib (ABT-888) in combination with 5-Fluorouracil and Oxaliplatin in Patients with Metastatic Pancreatic Cancer.

• Michael J Pishvaian
• Hongkun Wang
• Aiwu Ruth He
• Jimmy J Hwang
• Brandon G Smaglo
• Sunnie S Kim
• Benjamin A Weinberg
• Louis M Weiner
• John L Marshall
• Jonathan R Brody

抄録

背景 膵臓がん（PDAC）患者の最大 17％が、BRCA1/2 や PALB2 などの相同組換え、DNA 損傷応答および修復（HR-DDR）遺伝子の病原性（生殖細胞または体細胞）変異を有している。プラチナベースの化学療法、またはPARP阻害剤による治療は、これらの患者において特に有効である。しかし、プラチナムとPARP阻害薬を併用することで、さらに大きな効果が得られる可能性がある。患者と方法 転移性PDAC患者を対象に、PARP阻害薬ベリパリブと5-フルオロウラシル（5FUボーラスなし）およびオキサリプラチン（FOLFOX）の併用療法について、単群、非盲検、第I/II相試験を実施した。ベリパリブの第I相用量増量試験（40mg→250mg BID、各14日周期の1～7日目）には31人の患者さんが登録され、併用療法におけるベリパリブの第II相推奨用量（RP2D）を確認しました。さらに33人の患者が、未治療患者または前治療患者の客観的奏効率（ORR）を評価するために、並行して2つの第II相試験に登録された。可能であれば、病原性HR-DDR変異を同定するために生殖細胞検査または体細胞検査を実施しました。結果 ベリパリブとFOLFOXの併用療法は、ベリパリブのRP2D（200mg BID）で忍容性を示しました。両第II相コホートの主要評価項目は達成され、全体のORRは26％でした。プラチナ製剤を使用していない患者さん、および病原性HR-DDR変異を有する患者さんでは、より大きな活性が認められました。特に、HR-DR変異を有するプラチナ製剤を保有していない患者のORRは57％であった。結論 ベリパリブとFOLFOXの併用療法は、転移性PDAC患者に対して安全性が高く、特にHR-DR変異を有するプラチナ製剤を保有する患者において有望な効果を示した。

Background Up to 17% of pancreatic cancer (PDAC) patients harbor pathogenic (germline or somatic) mutations in a homologous recombination, DNA damage response and repair (HR-DDR) gene, such as BRCA1/2, or PALB2. Platinum-based chemotherapy, or treatment with PARP inhibitors are of particular benefit in these patients. However, there may be even greater benefit when platinums and PARP inhibitors are combined. Patients and Methods We performed a single-arm, open-label, phase I/II study of the PARP inhibitor, veliparib, with 5-fluorouracil (no 5FU bolus) and oxaliplatin (FOLFOX) for patients with metastatic PDAC. Thirty-one patients were enrolled in a Phase I dose escalation of veliparib (40mg to 250mg BID, days 1-7 of each 14 day cycle), to identify the recommended phase II dose (RP2D) of veliparib for the combination. Another 33 patients were enrolled in two parallel Phase II trials to assess the objective response rate (ORR) in untreated or in previously treated patients. If available, germline or somatic testing was collected to identify pathogenic HR-DDR mutations. Results The combination of veliparib and FOLFOX was tolerable at a RP2D of veliparib of 200mg BID. The primary endpoint for both Phase II cohorts was met, and the ORR overall was 26%. There was greater activity in platinum-naïve patients, and those who harbored a pathogenic HR-DDR mutation. Specifically, the ORR of HR-DDR mutated, platinum-naive patients was 57%. Conclusions The combination of veliparib and FOLFOX was safe for patients with metastatic PDAC and showed promising activity particularly in patients with platinum-naive disease that harbors a pathogenic HR-DDR mutation.

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