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脂肪酸酸化は、ヒートショックプロテイン90の阻害によって前立腺腫瘍に誘導される適応的生存経路である
Fatty acid oxidation is an adaptive survival pathway induced in prostate tumors by heat shock protein 90 inhibition.
PMID: 32669400 DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-20-0570.
抄録
HSP90は、多くの既知のオンコプロテインを含む数百種類のクライアントタンパク質の安定化と活性化に必要な分子シャペロンである。AUY922（ルミネスピブ）は、新世代のHSP90阻害薬であり、前臨床試験では前立腺がん（PCa）を含む複数のがん種に対して強力な有効性を示している。しかし、PCaに対するHSP90阻害薬の臨床使用は、毒性や治療抵抗性のために制限されています。本研究では、前立腺癌の臨床試験において、AUY922が誘導する生存経路を明らかにすることで、亜毒性量のAUY922を有効に活用した有効なコンビナトリアル治療レジメンを設計することを目指した。我々は、AUY922 の非存在下および存在下で培養した 30 例の患者由来探索体（PDE）について、定量的質量分析法を用いてプロテオミクス解析を行った。AUY922は、酸化的リン酸化および脂肪酸代謝に関与するタンパク質のアバンダンスを有意に増加させた。これらの知見と一致するように、AUY922で処理したPCa細胞株では、ミトコンドリア量が増加し、脂肪酸代謝プロセスが活性化された。我々は、脂肪酸酸化の活性化はAUY922治療に対する適応反応であり、このプロセスをコータゲティングすることでPCa細胞がHSP90阻害に感作されるのではないかと仮説を立てた。AUY922と臨床的な脂肪酸酸化阻害剤であるペルヘキシリンとの併用療法は、いくつかのPCa細胞株の生存率を相乗的に低下させ、PDEにおいて有意な効果を示した。この新しい薬物併用療法は、細胞周期停止とアポトーシスを誘導し、HSP90治療抵抗性のメディエーターとして知られているヒートショック応答を減衰させた。この組み合わせは、HSP90阻害に対する抵抗性を克服するための新しい戦略として、前臨床試験および臨床試験をさらに進める必要があると考えられる。示唆。治療薬によって腫瘍細胞に誘導される代謝経路は、治療抵抗性の重要なメディエーターではあるが、標的となり得るメディエーターである可能性がある。
HSP90 is a molecular chaperone required for stabilisation and activation of hundreds of client proteins, including many known oncoproteins. AUY922 (luminespib), a new generation HSP90 inhibitor, exhibits potent preclinical efficacy against several cancer types including prostate cancer (PCa). However, clinical use of HSP90 inhibitors for PCa has been limited by toxicity and treatment resistance. Here, we aimed to design an effective combinatorial therapeutic regimen that utilizes subtoxic doses of AUY922, by identifying potential survival pathways induced by AUY922 in clinical prostate tumors. We conducted a proteomic analysis of 30 patient-derived explants (PDEs) cultured in the absence and presence of AUY922, using quantitative mass spectrometry. AUY922 significantly increased the abundance of proteins involved in oxidative phosphorylation and fatty acid metabolism in the PDEs. Consistent with these findings, AUY922-treated PCa cell lines exhibited increased mitochondrial mass and activated fatty acid metabolism processes. We hypothesized that activation of fatty acid oxidation is a potential adaptive response to AUY922 treatment and that co-targeting this process will sensitize PCa cells to HSP90 inhibition. Combination treatment of AUY922 with a clinical inhibitor of fatty acid oxidation, perhexiline, synergistically decreased viability of several PCa cell lines, and had significant efficacy in PDEs. The novel drug combination treatment induced cell cycle arrest and apoptosis, and attenuated the heat shock response, a known mediator of HSP90 treatment resistance. This combination warrants further preclinical and clinical investigation as a novel strategy to overcome resistance to HSP90 inhibition. Implications: Metabolic pathways induced in tumor cells by therapeutic agents may be critical but targetable mediators of treatment resistance.
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