C5aR欠損はp38/p21軸を介して乳がんの発生を抑制する

C5aR deficiency attenuates the breast cancer development via the p38/p21 axis.

• Jian Chen
• Zi-Han Sun
• Li-Ying Chen
• Feng Xu
• Yun-Pei Zhao
• Gui-Qing Li
• Ming Tang
• You Li
• Quan-You Zheng
• Shu-Feng Wang
• Xin-Hua Yang
• Yu-Zhang Wu
• Gui-Lian Xu

抄録

癌組織では補体成分C5からC5aが活性化され、乳癌細胞ではC5aRの発現が腫瘍の発生と予後不良に関係していることが示されており、乳癌の病態に補体C5a/C5aR経路が関与していることが示唆されている。本研究では、乳がん患者の腫瘍組織において、非腫瘍組織と比較して、C5aRとMAPK/p38の両方の発現が上昇しているが、p21/p21の発現は低いことを明らかにした。C5aR欠損マウスまたはC5aRアンタゴニストを投与したマウスでは、腫瘍組織において、乳癌の増殖が抑制され、p38/p38の発現は減少したが、p21/p21の発現は増加した。また、C5a/C5aRによるp21/p21発現の抑制にはMAPK/p38シグナル伝達経路が関与していることが示唆された。これらの結果は、乳がんの発生がC5a/C5aRの相互作用に依存している可能性を示唆するものであり、MAPK/p38シグナル伝達経路がp21発現の抑制に関与していることを示唆している。C5a/C5aR経路の阻害は、乳がん患者の治療に役立つことが期待されます。

Emerging evidence has shown activation of the complement component C5 to C5a in cancer tissues and C5aR expression in breast cancer cells relates to the tumor development and poor prognosis, suggesting the involvement of complement C5a/C5aR pathway in the breast cancer pathogenesis. In this study, we found that as compared to the non-tumoral tissues, both C5aR and MAPK/p38 showed an elevated expression, but p21/p-p21 showed lower expression, in the tumoral tissues of breast cancer patients. Mice deficient in C5aR or mice treated with the C5aR antagonist exhibited attenuation of breast cancer growth and reduction in the p38/p-p38 expression, but increase in p21/p-p21 expression, in the tumor tissues. Pre-treatment of the breast cancer cells with recombinant C5a resulted in reduced p21 expression, and MAPK/p38 inhibitors prevented C5a-induced reduction in p21 expression, suggesting the involvement of the MAPK/p38 signaling pathway in the C5a/C5aR-mediated suppression of p21/p-p21 expression. These results provide evidence that breast cancer development may rely on C5a/C5aR interaction, for which MAPK/p38 pathway participate in down-regulating the p21 expression. Inhibition of C5a/C5aR pathway is expected to be helpful for the treatment of patients with breast cancer.