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HNRNPA2B1-MST1R-Akt軸は頭頸部癌における上皮から間葉系への移行に寄与する
The HNRNPA2B1-MST1R-Akt axis contributes to epithelial-to-mesenchymal transition in head and neck cancer.
PMID: 32669614 DOI: 10.1038/s41374-020-0466-8.
抄録
また、スプライシング因子やオルタナティブスプライシングの制御緩和は、腫瘍形成の主要な要因との見方が強まっている。本研究では、重要なスプライシング因子である異種核リボヌクレオタンパクA2B1（HNRNPA2B1）の過剰発現とそれに伴う代替スプライシングの誤制御が、頭頸部癌の予後不良と関連していることを報告している。HNRNPA2B1がオルタナティブスプライシングの制御を介してHNCの腫瘍形成に果たす役割はよくわかっていません。我々は、CRISPR/Cas9を介したHNRNPA2B1のノックアウトにより、MST1R, WWOX, CFLARのオルタナティブスプライシングの制御を介してHNC細胞の増殖が抑制されることを見出した。HNRNPA2B1がHNC細胞の増殖を阻害するメカニズムを調べたところ、HNRNPA2B1は受容体チロシンキナーゼである受容体チロシンキナーゼをコードするマクロファージ刺激1受容体（MST1R）の代替スプライシングに重要な役割を果たしていることを明らかにしました。その結果、HNRNPA2B1がMST1Rからのカセットエクソン11の排除を仲介してRON∆165アイソフォームを生成し、そのアイソフォームがHNC細胞におけるAkt/PKBシグナル伝達の活性化と関連していることが明らかになった。MST1R-ミニジーンモデルを用いて、RON∆165アイソフォームの生成におけるHNRNPA2B1の役割を検証した。HNRNPA2B1が欠乏するとエクソン11が挿入され、RON∆165アイソフォームが減少することがわかった。RON∆165アイソフォームの減少は、Akt/PKBシグナル伝達を阻害し、その結果、E-カドヘリンのアップレギュレーションとビメンチンのダウンレギュレーションが生じ、上皮から間葉系への移行が抑制される。HNRNPA2B1ノックアウト細胞におけるHNRNPA2B1の過剰発現は、RON∆165アイソフォームの発現を回復させ、Akt/PKBシグナル伝達の活性化をもたらし、HNC細胞における上皮から間葉系への移行を誘導する。以上のことから、本研究の結果、HNRNPA2B1は、RON∆165アイソフォームのアップレギュレーションを介してAkt/PKBシグナル伝達を促進し、頭頸部癌細胞の上皮から間葉系への移行を促進するHNCにおける潜在的な癌遺伝子であることが明らかになった。
The deregulation of splicing factors and alternative splicing are increasingly viewed as major contributory factors in tumorigenesis. In this study, we report overexpression of a key splicing factor, heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A2B1 (HNRNPA2B1), and thereby misregulation of alternative splicing, which is associated with the poor prognosis of head and neck cancer (HNC). The role of HNRNPA2B1 in HNC tumorigenesis via deregulation of alternative splicing is not well understood. Here, we found that the CRISPR/Cas9-mediated knockout of HNRNPA2B1 results in inhibition of HNC cells growth via the misregulation of alternative splicing of MST1R, WWOX, and CFLAR. We investigated the mechanism of HNRNPA2B1-mediated HNC cells growth and found that HNRNPA2B1 plays an important role in the alternative splicing of a proto-oncogene, macrophage stimulating 1 receptor (MST1R), which encodes for the recepteur d'origine nantais (RON), a receptor tyrosine kinase. Our results indicate that HNRNPA2B1 mediates the exclusion of cassette exon 11 from MST1R, resulting in the generation of RON∆165 isoform, which was found to be associated with the activation of Akt/PKB signaling in HNC cells. Using the MST1R-minigene model, we validated the role of HNRNPA2B1 in the generation of RON∆165 isoform. The depletion of HNRNPA2B1 results in the inclusion of exon 11, thereby reduction of RON∆165 isoform. The decrease of RON∆165 isoform causes inhibition of Akt/PKB signaling, which results in the upregulation of E-cadherin and downregulation of vimentin leading to the reduced epithelial-to-mesenchymal transition. The overexpression of HNRNPA2B1 in HNRNPA2B1 knockout cells rescues the expression of the RON∆165 isoform and leads to activation of Akt/PKB signaling and induces epithelial-to-mesenchymal transition in HNC cells. In summary, our study identifies HNRNPA2B1 as a putative oncogene in HNC that promotes Akt/PKB signaling via upregulation of RON∆165 isoform and promotes epithelial to mesenchymal transition in head and neck cancer cells.