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ヌクレオラ RNA ポリメラーゼ II はリボソームの生合成を駆動している
Nucleolar RNA polymerase II drives ribosome biogenesis.
PMID: 32669707 DOI: 10.1038/s41586-020-2497-0.
抄録
タンパク質は、ヌクレオールと呼ばれる主要な核コンパートメント内で組み立てられたタンパク質とRNA分子の複合体であるリボソームによって製造される。既存のモデルでは、RNAポリメラーゼIおよびIII（Pol IおよびPol III）は、リボソームのリボソームRNA（rRNA）成分の発現を直接媒介する唯一の酵素であることが示唆されている。しかし、ここでは、ヒトのヌクレオリア内のRNAポリメラーゼII（Pol II）が、rRNAをコードする遺伝子の近くで機能し、その発現を促進することを示している。Pol IIは、神経変性に関連する酵素セナタキシンの助けを借りて、ヌクレオールのrRNA遺伝子に隣接する遺伝子間スペーサーにRループと呼ばれる三重核酸構造からなるシールドを生成している。このシールドは、Pol Iが核胞組織とrRNAの発現を混乱させることができるセンス遺伝子間ノンコーディングRNA（sincRNA）を産生するのを防ぐ。これらの破壊的なsincRNAは、RNaseH1、eGFP、dCas9（私たちが「赤いレーザー」と呼ぶ）というタンパク質を用いた実験系を用いて、Pol IIの阻害、セナタキシンの喪失、ユーイング肉腫、あるいは遺伝子座に関連したRループの抑制によって解き放たれることができます。本研究では、リボソームの生合成を駆動する核小体のPol-II依存性のメカニズムを明らかにし、疾患に関連したノンコーディングRNAによる核小体の破壊を明らかにし、遺伝子座を標的としたRループの制御を確立した。これらの知見は、主要なRNAポリメラーゼ間の役割分担の理論を見直し、ヌクレオラポルIIがタンパク質合成と核内組織の主要な因子であることを明らかにし、健康と疾病に影響を与える可能性を示した。
Proteins are manufactured by ribosomes-macromolecular complexes of protein and RNA molecules that are assembled within major nuclear compartments called nucleoli. Existing models suggest that RNA polymerases I and III (Pol I and Pol III) are the only enzymes that directly mediate the expression of the ribosomal RNA (rRNA) components of ribosomes. Here we show, however, that RNA polymerase II (Pol II) inside human nucleoli operates near genes encoding rRNAs to drive their expression. Pol II, assisted by the neurodegeneration-associated enzyme senataxin, generates a shield comprising triplex nucleic acid structures known as R-loops at intergenic spacers flanking nucleolar rRNA genes. The shield prevents Pol I from producing sense intergenic noncoding RNAs (sincRNAs) that can disrupt nucleolar organization and rRNA expression. These disruptive sincRNAs can be unleashed by Pol II inhibition, senataxin loss, Ewing sarcoma or locus-associated R-loop repression through an experimental system involving the proteins RNaseH1, eGFP and dCas9 (which we refer to as 'red laser'). We reveal a nucleolar Pol-II-dependent mechanism that drives ribosome biogenesis, identify disease-associated disruption of nucleoli by noncoding RNAs, and establish locus-targeted R-loop modulation. Our findings revise theories of labour division between the major RNA polymerases, and identify nucleolar Pol II as a major factor in protein synthesis and nuclear organization, with potential implications for health and disease.