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ファスティングミミックダイエットとホルモン療法は乳がんの退行を誘導する
Fasting-mimicking diet and hormone therapy induce breast cancer regression.
PMID: 32669709 DOI: 10.1038/s41586-020-2502-7.
抄録
すべての乳がんの約75％がエストロゲンおよび/またはプロゲステロン受容体を発現している。これらのホルモン受容体陽性腫瘍に対して内分泌療法は通常有効であるが、原発性および後天性の抵抗性は長期的な効果を制限している。ここでは、ホルモン受容体陽性乳癌のマウスモデルにおいて、定期的な絶食または絶食を模倣した食事療法が、循環中のIGF1、インスリン、レプチンを低下させ、EGR1とPTENのアップレギュレーションを介してAKT-mTORシグナル伝達を阻害することにより、内分泌治療薬であるタモキシフェンとフルベストラントの活性を高めることを示している。フルベストラントをパルボシクリブ（サイクリン依存性キナーゼ4/6阻害薬）と併用すると、絶食を模倣した食事の周期を定期的に追加することで、長期にわたる腫瘍の退縮が促進され、薬物治療に対する後天的な抵抗性が回復する。さらに、絶食と絶食を模倣した食事療法の両方が、タモキシフェン誘発性子宮内膜過形成を予防する。エストロゲン治療を受けているホルモン受容体陽性乳がん患者では、絶食を模倣した食事のサイクルは、 マウスで観察された代謝変化に類似したもので、インスリン、レプチン、IGF1のレベルを低下させ、最後の2つは長期間低値を維持する。マウスでは、これらの長期的な効果は長期的な抗がん作用と関連している。これらの結果は、ホルモン受容体陽性乳がんにおけるエストロゲン療法の補助療法としてのファスティングミミックダイエットの更なる臨床研究を支持するものである。
Approximately 75% of all breast cancers express the oestrogen and/or progesterone receptors. Endocrine therapy is usually effective in these hormone-receptor-positive tumours, but primary and acquired resistance limits its long-term benefit. Here we show that in mouse models of hormone-receptor-positive breast cancer, periodic fasting or a fasting-mimicking diet enhances the activity of the endocrine therapeutics tamoxifen and fulvestrant by lowering circulating IGF1, insulin and leptin and by inhibiting AKT-mTOR signalling via upregulation of EGR1 and PTEN. When fulvestrant is combined with palbociclib (a cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor), adding periodic cycles of a fasting-mimicking diet promotes long-lasting tumour regression and reverts acquired resistance to drug treatment. Moreover, both fasting and a fasting-mimicking diet prevent tamoxifen-induced endometrial hyperplasia. In patients with hormone-receptor-positive breast cancer receiving oestrogen therapy, cycles of a fasting-mimicking diet cause metabolic changes analogous to those observed in mice, including reduced levels of insulin, leptin and IGF1, with the last two remaining low for extended periods. In mice, these long-lasting effects are associated with long-term anti-cancer activity. These results support further clinical studies of a fasting-mimicking diet as an adjuvant to oestrogen therapy in hormone-receptor-positive breast cancer.