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ヒトの腸管内小腸細胞における炎症シグナル伝達の国間制御をモデル化する
MODELING INTER-KINGDOM REGULATION OF INFLAMMATORY SIGNALING IN HUMAN INTESTINAL EPITHELIAL CELLS.
PMID: 32669746 PMCID: PMC7363026. DOI: 10.1016/j.compchemeng.2020.106954.
抄録
ヒトの消化管（GI）は、非常に多様で複雑な微生物群集（すなわち、マイクロバイオータ）によってコロニー化されています。この微生物群集は免疫系の発達に重要な役割を果たしており、特に炎症反応を媒介していますが、その正確なメカニズムはよくわかっていません。我々は、HCT-8ヒト腸管上皮細胞における宿主の炎症性シグナル伝達に対するインドールの効果を記述する数理モデルを開発した。このモデルでは、インドールは転写因子κB（NF-κB）を調節し、アリール炭化水素受容体（AhR）の活性化を介してケモカインであるインターロイキン-8（IL-8）を産生する。リン酸化されたNF-κBはインドール濃度に対して用量及び時間依存的な応答を示し、IL-8産生は0.1ng/mLのTNF-α刺激で有意なダウンレギュレーションを示す。このモデルは、IL-8分泌と正規化されたNF-κBの値について実験データとよく一致したシミュレーション結果を示した。この結果は、インドールなどの微生物代謝物が、受容体を介してHTC-8細胞の炎症性シグナル伝達を調節することを示唆している。
The human gastrointestinal (GI) tract is colonized by a highly diverse and complex microbial community (i.e., microbiota). The microbiota plays an important role in the development of the immune system, specifically mediating inflammatory responses, however the exact mechanisms are poorly understood. We have developed a mathematical model describing the effect of indole on host inflammatory signaling in HCT-8 human intestinal epithelial cells. In this model, indole modulates transcription factor nuclear factor κ B (NF-κB) and produces the chemokine interleukin-8 (IL-8) through the activation of the aryl hydrocarbon receptor (AhR). Phosphorylated NF-κB exhibits dose and time-dependent responses to indole concentrations and IL-8 production shows a significant down-regulation for 0.1 ng/mL TNF-α stimulation. The model shows agreeable simulation results with the experimental data for IL-8 secretion and normalized NF-κB values. Our results suggest that microbial metabolites such as indole can modulate inflammatory signaling in HTC-8 cells through receptor-mediated processes.