機械的ストレッチは、アクチン細胞骨格/Nr4a1シグナル伝達経路を介して常位靭帯線維芽細胞のアポトーシスを誘導する

Mechanical Stretching induces the apoptosis of parametrial ligament Fibroblasts via the Actin Cytoskeleton/Nr4a1 signalling pathway.

• Wanling Zeng
• Yang Li
• Bingshu Li
• Cheng Liu
• Shasha Hong
• Jianming Tang
• Li Hong

抄録

骨盤底臓器の解剖学的位置は、主に靭帯と筋肉によって維持されている。骨盤底組織の長期的な過剰な機械的緊張刺激は、靭帯または筋肉の耐久性を超えて、骨盤臓器脱（ＰＯＰ）の発生につながる。また、細胞骨格の再構成は、細胞が機械的刺激に反応する重要なプロセスである。本研究の目的は、腹膜靭帯線維芽細胞（PLF）における機械的延伸（MS）誘発アポトーシスに対するアクチン細胞骨格の保護効果とその基礎となるメカニズムを調べることであった。4点曲げ装置によって提供されるMSは、非POP患者由来のPLFのアポトーシスを有意に誘導することができ、POP患者由来のPLFに近いアポトーシス率を示し、ラトランクリンA（Lat-A、アクチンの強力な阻害剤）治療後のアポトーシス率はより高いことがわかった。また、Nr4a1とBaxの発現は増加したが、Bcl-2とカスパーゼ-3の発現は、MSとLat-Aで処理すると明らかに減少した。しかし、Nr4a1 の発現を siRNA でダウンレギュレートした場合、MS によるアポトーシスは減少した。これらの結果は、アクチン細胞骨格とアポトーシスを結びつける新規のメカニズムを明らかにしたものであり、このメカニズムはPOPの臨床診断や治療に役立つものと考えられる。

The anatomical positions of pelvic floor organs are maintained mainly by ligaments and muscles. Long-term excessive mechanical tension stimulation of pelvic floor tissue beyond the endurance of ligaments or muscles will lead to the occurrence of pelvic organ prolapse (POP). In addition, cytoskeletal reconstitution is a key process by which cells respond to mechanical stimulation. The aim of the present study was to investigate the protective effect of actin cytoskeleton to resist mechanical stretching (MS)-induced apoptosis in parametrial ligament fibroblasts (PLFs) and the underlying mechanisms. MS provided by a four‑point bending device could significantly induce apoptosis of PLFs from non-POP patients, which exhibited an apoptosis rate close to that of PLFs from POP patients, and the apoptosis rate was higher following latrunculin A (Lat-A, a potent inhibitor of actin) treatment. In addition, Nr4a1 and Bax expression was increased while Bcl-2 and caspase-3 expression was clearly decreased after treatment with MS and Lat-A. However, the apoptosis induced by MS was reduced when the expression of Nr4a1 was downregulated by siRNA. These outcomes reveal a novel mechanism that links the actin cytoskeleton and apoptosis in PLFs by Nr4a1; this mechanism will provide insight into the clinical diagnosis and treatment of POP.

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