Cosyntropinは外傷性脳損傷のマウスモデルにおける神経炎症を減衰させる

Cosyntropin Attenuates Neuroinflammation in a Mouse Model of Traumatic Brain Injury.

• Lorraine Siebold
• Amy C Krueger
• Jonathan A Abdala
• Johnny D Figueroa
• Brenda Bartnik-Olson
• Barbara Holshouser
• Christopher G Wilson
• Stephen Ashwal

抄録

:外傷性脳損傷（TBI）は、死亡率や罹患率の主要な原因であり、慢性的な神経炎症と関連している。本研究では、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）を含むメラノコルチン受容体アゴニストが炎症を改善し、新たな治療法を提供することを目的としている。本研究では、合成ACTHアナログである長時間作用型コサイントロピン（CoSyn）が、実験的TBI後の初期炎症反応と機能的転帰に及ぼす影響を検討した。その結果、シャム＋生理食塩水、シャム＋CoSyn、TBI＋生理食塩水、TBI＋CoSynの4つの実験群に分けられた。治療は、傷害後３時間後に皮下投与し、傷害後７日まで毎日注射した。初期の炎症反応は、サイトカイン発現（IL1βおよびTNFα）および免疫細胞応答の評価を通じて、傷害後3日目に評価した。免疫細胞反応の定量化には、大脳皮質および海馬におけるミクログリア/マクロファージ（Iba1+細胞）および好中球（MPO+細胞）の細胞数が含まれた。行動試験（＝10-14匹/群）では、傷害後1週間の野外（OF）と新規物体認識（NOR）、傷害後10-15日目のモーリス水迷路（MWM）を実施した。 免疫細胞の定量化は、生理食塩水処理した動物に比べて、CoSyn処理したTBI動物の海馬周辺皮質とCA1領域におけるIba1+細胞の蓄積量が減少していることを示した。また、生理食塩水処理マウスと比較して、CoSyn処理したTBIマウスでは、MPO+細胞の数が減少していた。さらに、CoSyn治療はTBIマウスの大脳皮質におけるIL1βの発現を減少させた。行動試験では、TBI群とSham群の両方において、CoSynのNORに対する治療効果が認められ、識別率が増加した。また、生理食塩水で処理したTBIマウスと比較した場合、CoSynはMWMの初期訓練期間中にプラットフォームを見つけるための潜伏時間を減少させ、CoSyn処理後の空間記憶の中等度の改善を示唆した。

: Traumatic brain injury (TBI) is a leading cause of mortality/morbidity and is associated with chronic neuroinflammation. Melanocortin receptor agonists including adrenocorticotropic hormone (ACTH) ameliorate inflammation and provide a novel therapeutic approach. We examined the effect of long-acting cosyntropin (CoSyn), a synthetic ACTH analog, on the early inflammatory response and functional outcome following experimental TBI. : The controlled cortical impact model was used to induce TBI in mice. Mice were assigned to injury and treatment protocols resulting in four experimental groups including sham + saline, sham + CoSyn, TBI + saline, and TBI + CoSyn. Treatment was administered subcutaneously 3 h post-injury and daily injections were given for up to 7 days post-injury. The early inflammatory response was evaluated at 3 days post-injury through the evaluation of cytokine expression (IL1β and TNFα) and immune cell response. Quantification of immune cell response included cell counts of microglia/macrophages (Iba1+ cells) and neutrophils (MPO+ cells) in the cortex and hippocampus. Behavioral testing ( = 10-14 animals/group) included open field (OF) and novel object recognition (NOR) during the first week following injury and Morris water maze (MWM) at 10-15 days post-injury. : Immune cell quantification showed decreased accumulation of Iba1+ cells in the perilesional cortex and CA1 region of the hippocampus for CoSyn-treated TBI animals compared to saline-treated. Reduced numbers of MPO+ cells were also found in the perilesional cortex and hippocampus in CoSyn treated TBI mice compared to their saline-treated counterparts. Furthermore, CoSyn treatment reduced IL1β expression in the cortex of TBI mice. Behavioral testing showed a treatment effect of CoSyn for NOR with CoSyn increasing the discrimination ratio in both TBI and Sham groups, indicating increased memory performance. CoSyn also decreased latency to find platform during the early training period of the MWM when comparing CoSyn to saline-treated TBI mice suggesting moderate improvements in spatial memory following CoSyn treatment. : Reduced microglia/macrophage accumulation and neutrophil infiltration in conjunction with moderate improvements in spatial learning in our CoSyn treated TBI mice suggests a beneficial anti-inflammatory effect of CoSyn following TBI.

Copyright © 2020 Siebold, Krueger, Abdala, Figueroa, Bartnik-Olson, Holshouser, Wilson and Ashwal.