メトホルミンは、Cdk5活性を阻害することにより、ADモデルマウスのシナプス障害を改善する

Metformin Ameliorates Synaptic Defects in a Mouse Model of AD by Inhibiting Cdk5 Activity.

• YaLi Wang
• JianHua Zhao
• Fang-Li Guo
• XiaHuan Gao
• Xine Xie
• ShouQing Liu
• Xin Yang
• XinFeng Yang
• LuYi Zhang
• YuXiao Ye
• LiBing Fan
• JianGang Wang

抄録

サイクリン依存性キナーゼ5（Cdk5）は、神経細胞特異的活性化因子p35/p39によって活性化され、神経細胞の発達、シナプス可塑性、認知行動において重要な役割を果たしているセリン/スレオニンキナーゼです。しかし、p35からp25へのタンパク質分解的切断は、Cdk5の活性化の長期化と異常なシナプス抑制をもたらし、高度にアルツハイマー病（AD）の初期病理を模倣しています。したがって、Cdk5 阻害は、AD 治療薬開発のための有望な戦略であると考えられています。本研究では、2型糖尿病治療薬として最も広く使用されているメトホルミンが、マウス海馬においてCdk5の過剰活性化とCdk5依存性タウの過剰リン酸化を抑制することを明らかにした。また、メトホルミンがカルパイン依存性のp35のp25への切断を阻害することでCdk5の過剰活性化を抑制する分子・細胞メカニズムを明らかにしました。さらに、メトホルミンを慢性的に投与することで、脊椎密度、表面GluA1トラフィッキング、長期増強（LTP）発現、空間記憶などの主要な表現型が回復したことが明らかになりました。以上の結果から、メトホルミンがCdk5の過剰活性化を抑制し、ADの発症を抑制するという未知の役割を発見し、メトホルミンがAD治療薬として有望であることが示唆された。

Cyclin-dependent kinase 5 (Cdk5) is a serine/threonine kinase that is activated by the neuron-specific activators p35/p39 and plays important roles in neuronal development, synaptic plasticity, and cognitive behavior. However, the proteolytic cleavage of p35 to p25 leads to prolonged and aberrant Cdk5 activation and results in synaptic depression, highly mimicking the early pathology of Alzheimer's disease (AD). Therefore, Cdk5 inhibition is a potential promising strategy for AD drug development. Here in the present study, we showed that metformin, the most widely used drug for type 2 diabetes, suppressed Cdk5 hyper-activation and Cdk5-dependent tau hyper-phosphorylation in the mouse hippocampus. We also identified the underlying molecular and cellular mechanism that metformin prevented Cdk5 hyper-activation by inhibiting the calpain-dependent cleavage of p35 into p25. Moreover, chronic metformin treatment rescued the core phenotypes in mice as evidenced by restored spine density, surface GluA1 trafficking, Long-term potentiation (LTP) expression, and spatial memory. Altogether our study discovered an unidentified role of metformin in suppressing Cdk5 hyper-activation and thus preventing AD pathogenesis and suggested that metformin is a potential promising AD therapeutic drug.

Copyright © 2020 Wang, Zhao, Guo, Gao, Xie, Liu, Yang, Yang, Zhang, Ye, Fan and Wang.