脳卒中後のリハビリテーションにおける運動の機能的・分子的効果を探る

In Search of a Dose: The Functional and Molecular Effects of Exercise on Post-stroke Rehabilitation in Rats.

• Fengwu Li
• Xiaokun Geng
• Christian Huber
• Christopher Stone
• Yuchuan Ding

抄録

運動は脳卒中後の回復を促進することが明らかにされているが、どの程度の運動強度であれば脳卒中後のリハビリテーションの神経学的転帰を最適化できるのかという問題は、未だ解決されていない。本研究では、運動が神経機能に及ぼす強度依存的な効果のメカニズムを明らかにし、運動をベースとした神経リハビリテーションの臨床応用に役立てることを目的としている。そのために、我々は、中大脳動脈閉塞（MCAO）による脳虚血誘発からなる虚血性脳卒中の確立されたラットモデルを用いた。虚血性ラットは、その後、脳卒中後の休息を伴うコントロール群のいずれかに、またはそれらの付随するトレッドミルレジメンの強度によって区別される2つの運動グループのいずれかに割り当てられた。再灌流24時間後に運動を開始した。3日目に全群で梗塞容積、アポトーシス細胞死、神経学的欠陥を定量化し、28日目まで運動機能と認知機能を追跡した。さらに、シナプス形成および神経可塑性に関連するいくつかのタンパク質（成長関連タンパク質43、微小管関連タンパク質、シナプス後密度95、シナプシンI、低酸素誘導因子1α、脳由来神経栄養因子、神経成長因子、チロシンキナーゼB、およびcAMP応答エレメント結合タンパク質）に対する介入の影響を評価するためにウエスタンブロットを使用した。私たちの結果は、励みになると同時に驚くべきものでもありました。軽度の運動でも激しい運動でも、梗塞容積、細胞死、神経学的障害は有意に減少した。運動機能と認知機能は、ビームバランス、前肢配置、モリス水迷路などのテストの配列を使用して決定されたように、両方の運動プロトコルによっても有意に改善された。興味深いことに、神経可塑性タンパク質の明らかな増強が両運動群で示された一方で、軽度の運動ラットでは、タウ（<0.01）、脳由来神経栄養因子（<0.01）、チロシンキナーゼB（<0.05）の発現に対してより強い効果が示されました。これらの知見は、軽度および高強度の長期トレッドミル運動が脳損傷、機能的転帰、神経可塑性に及ぼすポジティブな効果に関する文献の増加に貢献しています。さらに、この結果は、脳卒中後のシナプス可塑性の基礎となる生化学的プロセスにおけるBDNF/TrkB/CREB経路上でのHIF-1αの制御に関する今後の研究の基礎となる可能性があります。

Although physical exercise has been demonstrated to augment recovery of the post-stroke brain, the question of what level of exercise intensity optimizes neurological outcomes of post-stroke rehabilitation remains unsettled. In this study, we aim to clarify the mechanisms underlying the intensity-dependent effect of exercise on neurologic function, and thereby to help direct the clinical application of exercise-based neurorehabilitation. To do this, we used a well-established rat model of ischemic stroke consisting of cerebral ischemia induction through middle cerebral artery occlusion (MCAO). Ischemic rats were subsequently assigned either to a control group entailing post-stroke rest or to one of two exercise groups distinguished by the intensity of their accompanying treadmill regimens. After 24 h of reperfusion, exercise was initiated. Infarct volume, apoptotic cell death, and neurological defects were quantified in all groups at 3 days, and motor and cognitive functions were tracked up to day-28. Additionally, Western blotting was used to assess the influence of our interventions on several proteins related to synaptogenesis and neuroplasticity (growth-associated protein 43, a microtubule-associated protein, postsynaptic density-95, synapsin I, hypoxia-inducible factor-1α, brain-derived neurotrophic factor, nerve growth factor, tyrosine kinase B, and cAMP response element-binding protein). Our results were in equal parts encouraging and surprising. Both mild and intense exercise significantly decreased infarct volume, cell death, and neurological deficits. Motor and cognitive function, as determined using an array of tests such as beam balance, forelimb placing, and the Morris water maze, were also significantly improved by both exercise protocols. Interestingly, while an obvious enhancement of neuroplasticity proteins was shown in both exercise groups, mild exercise rats demonstrated a stronger effect on the expressions of Tau ( < 0.01), brain-derived neurotrophic factor ( < 0.01), and tyrosine kinase B ( < 0.05). These findings contribute to the growing body of literature regarding the positive effects of both mild and intense long-term treadmill exercise on brain injury, functional outcome, and neuroplasticity. Additionally, the results may provide a base for our future study regarding the regulation of HIF-1α on the BDNF/TrkB/CREB pathway in the biochemical processes underlying post-stroke synaptic plasticity.

Copyright © 2020 Li, Geng, Huber, Stone and Ding.