デクスメデトミジンはオートファジーα2-AR/AMPK/mTOR経路を強化し、NLRP3インフラマソームの活性化を抑制し、リポ多糖類誘発性急性腎障害を軽減します

Dexmedetomidine Enhances Autophagy α2-AR/AMPK/mTOR Pathway to Inhibit the Activation of NLRP3 Inflammasome and Subsequently Alleviates Lipopolysaccharide-Induced Acute Kidney Injury.

• Tianyuan Yang
• Xiujing Feng
• Yuan Zhao
• Haiyang Zhang
• Hailin Cui
• Mian Wei
• Haotian Yang
• Honggang Fan

抄録

背景:

急性腎障害（AKI）は敗血症の重篤な合併症であるが，有効な薬剤は見つかっていない。リポ多糖（LPS）によるAKIの主な発症機序は、ヌクレオチド結合ドメイン様受容体蛋白質3（NLRP3）の活性化である。腎の恒常性維持に関わる細胞内分解プロセスであるオートファジーは、炎症反応を効果的に抑制する。本研究では、抗炎症作用が確認されているデクスメデトミジン（DEX）のLPS誘発性AKIに対する潜在的な防御機構を検討した。

Background: Acute kidney injury (AKI) is a severe complication of sepsis; however, no effective drugs have been found. Activation of the nucleotide-binding domain-like receptor protein 3 (NLRP3) inflammasome is a major pathogenic mechanism of AKI induced by lipopolysaccharide (LPS). Autophagy, a process of intracellular degradation related to renal homeostasis, effectively restricts inflammatory responses. Herein, we explored the potential protective mechanisms of dexmedetomidine (DEX), which has confirmed anti-inflammatory effects, on LPS-induced AKI.

方法:

ラットに10 mg/kgのLPSを腹腔内投与（i.p.）することでAKIを誘導した。Wistarラットは、LPSの腹腔内注射の30分前にDEX（30μg/kg）の腹腔内注射を受けた。アチパメゾール（ATI）（250μg/kg）と3-メチルアデニン（3-MA）（15mg/kg）をDEX注射の30分前に腹腔内注射した。

Methods: AKI was induced in rats by injecting 10 mg/kg of LPS intraperitoneally (i.p.). Wistar rats received intraperitoneal injections of DEX (30 µg/kg) 30 min before an intraperitoneal injection of LPS. Atipamezole (ATI) (250 µg/kg) and 3-methyladenine (3-MA) (15 mg/kg) were intraperitoneally injected 30 min before the DEX injection.

研究成果:

DEXは腎障害を有意に抑制した。さらに、DEXはNLRP3インフルマソームの活性化とインターロイキン1βおよび18の発現を低下させた。さらに、オートファジー関連タンパク質および遺伝子解析から、DEXはオートファジーを有意に増強することが示唆されました。最後に、5'-アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ（AMPK）/ラパマイシンのメカニックターゲット（mTOR）経路に対するDEXの薬理効果を検証した。Atipと3-MAはDEXの保護効果を有意に逆転させた。

Results: DEX significantly attenuated renal injury. Furthermore, DEX decreased activation of the NLRP3 inflammasome and expression of interleukins 1β and 18. In addition, autophagy-related protein and gene analysis indicated that DEX could significantly enhance autophagy. Finally, we verified the pharmacological effects of DEX on the 5'-adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK)/mechanistic target of rapamycin (mTOR) pathway. Atip and 3-MA significantly reversed the protective effects of DEX.

結論:

これらの結果から、DEXの防御効果はα-アドレナリン受容体/AMPK/mTOR経路のオートファジーが亢進し、NLRP3インフルマソームの活性化が低下していることが示唆された。以上のことから、DEXの腎保護効果を検証し、AKIに対する新たな治療戦略を提案することができました。

Conclusions: Our results suggest that the protective effects of DEX were mediated by enhanced autophagy the α-adrenoreceptor/AMPK/mTOR pathway, which decreased activation of the NLRP3 inflammasome. Above all, we verified the renal protective effects of DEX and offer a new treatment strategy for AKI.

Copyright © 2020 Yang, Feng, Zhao, Zhang, Cui, Wei, Yang and Fan.