プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター-1活性の阻害は、視床下部レプチン抵抗性の高脂肪食誘発体重増加の緩和を抑制する

Inhibition of Plasminogen Activator Inhibitor-1 Activation Suppresses High Fat Diet-Induced Weight Gain Alleviation of Hypothalamic Leptin Resistance.

• Shinichiro Hosaka
• Tetsuya Yamada
• Kei Takahashi
• Takashi Dan
• Keizo Kaneko
• Shinjiro Kodama
• Yoichiro Asai
• Yuichiro Munakata
• Akira Endo
• Hiroto Sugawara
• Yohei Kawana
• Junpei Yamamoto
• Tomohito Izumi
• Shojiro Sawada
• Junta Imai
• Toshio Miyata
• Hideki Katagiri

抄録

レプチン抵抗性は、肥満の発症と維持の基礎となる重要なメカニズムであり、肥満治療の有望なターゲットと考えられています。組織型およびウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーターの生理的阻害剤であるプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター1（PAI-1）は、脂肪組織、特に肥満の状態で高レベルで産生され、主に血栓症に関与していると考えられています。PAI-1ノックアウトマウスが高脂肪食（HFD）誘発肥満に対する抵抗性を示すことが報告されているため、PAI-1はまた、体重を調節する器官間の組織コミュニケーションにも役割を持っている可能性があります。しかし、体重調節におけるPAI-1の役割やそのメカニズムはまだ十分に解明されていません。本研究では、PAI-1が全身のエネルギー代謝にどのように影響を与えるかを研究した。PAI-1ノックアウトマウスを用いて、通常の飼料またはHFDを給与した場合の体重と摂食量を調べた。また、低分子化合物TM5441によるPAI-1活性の薬理学的阻害が、HFDを与えた野生型（WT）マウスの体重、レプチン感受性、褐色脂肪組織（BAT）の熱産生関連遺伝子の発現に及ぼす影響を調べた。また、PAI-1 KOマウスの体重増加や摂食量の減少は認められなかった。一方、HFD給餌条件では、PAI-1 KOマウスはWTマウスに比べて食物摂取量が減少した（HFD-WTマウス3.98±0.08 g/day HFD-KOマウス3.98±0.08 g/day HFD-KOマウス3.98±0.08 g/day HFD-KOマウス3.98±0.08 g/day HFD-KOマウス3.98±0.08 g/day HFD-KOマウス3.98±0.08 g/day HFD-KOマウス3.98±0.08 g/day）。73 ± 0.07 g/day, = 0.021）、最終的に有意な体重増加の抑制（HFD-WTマウス40.3 ± 1.68 g HFD-KOマウス34.6 ± 1.84 g, = 0.039）につながった。さらに、ＨＦＤを予め与えられたＷＴマウスのＴＭ５４４１処置は、ＰＡＩ-１依存的な方法で体重増加の著しい抑制をもたらした（ＨＦＤ-ＷＴ-コントロールマウス37.6±1.07 g ＨＦＤ-ＷＴ-ＴＭ５４４１マウス33.8±0.97 g, = 0.017）。TM5441の治療は、体重増加の抑制が明らかになる前に、HFD誘発性の全身性および視床下部のレプチン抵抗性を緩和した。さらに、TM5441投与によるレプチン感受性の改善は、BATなどの熱発育関連遺伝子の発現増加を伴った（HFD-WT-Controlマウス1.00±0.07 HFD-WT-TM5441マウス1.32±0.05, = 0.002）。これらの結果は、PAI-1が視床下部レプチン抵抗性を誘導することにより、HFD飼育下での体重増加の原因となる役割を果たしていることを示唆している。さらに、彼らは、PAI-1活性の薬理学的阻害は、肥満被験者の食事誘発性レプチン抵抗性を緩和するための潜在的な戦略であることを示しています。

Leptin resistance is an important mechanism underlying the development and maintenance of obesity and is thus regarded as a promising target of obesity treatment. Plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1), a physiological inhibitor of tissue-type and urokinase-type plasminogen activators, is produced at high levels in adipose tissue, especially in states of obesity, and is considered to primarily be involved in thrombosis. PAI-1 may also have roles in inter-organ tissue communications regulating body weight, because PAI-1 knockout mice reportedly exhibit resistance to high fat diet (HFD)-induced obesity. However, the role of PAI-1 in body weight regulation and the underlying mechanisms have not been fully elucidated. We herein studied how PAI-1 affects systemic energy metabolism. We examined body weight and food intake of PAI-1 knockout mice fed normal chow or HFD. We also examined the effects of pharmacological inhibition of PAI-1 activity by a small molecular weight compound, TM5441, on body weight, leptin sensitivities, and expressions of thermogenesis-related genes in brown adipose tissue (BAT) of HFD-fed wild type (WT) mice. Neither body weight gain nor food intake was reduced in PAI-1 KO mice under chow fed conditions. On the other hand, under HFD feeding conditions, food intake was decreased in PAI-1 KO as compared with WT mice (HFD-WT mice 3.98 ± 0.08 g/day HFD-KO mice 3.73 ± 0.07 g/day, = 0.021), leading to an eventual significant suppression of weight gain (HFD-WT mice 40.3 ± 1.68 g HFD-KO mice 34.6 ± 1.84 g, = 0.039). Additionally, TM5441 treatment of WT mice pre-fed the HFD resulted in a marked suppression of body weight gain in a PAI-1-dependent manner (HFD-WT-Control mice 37.6 ± 1.07 g HFD-WT-TM5441 mice 33.8 ± 0.97 g, = 0.017). TM5441 treatment alleviated HFD-induced systemic and hypothalamic leptin resistance, before suppression of weight gain was evident. Moreover, improved leptin sensitivity in response to TM5441 treatment was accompanied by increased expressions of thermogenesis-related genes such as in BAT (HFD-WT-Control mice 1.00 ± 0.07 HFD-WT-TM5441 mice 1.32 ± 0.05, = 0.002). These results suggest that PAI-1 plays a causative role in body weight gain under HFD-fed conditions by inducing hypothalamic leptin resistance. Furthermore, they indicate that pharmacological inhibition of PAI-1 activity is a potential strategy for alleviating diet-induced leptin resistance in obese subjects.

Copyright © 2020 Hosaka, Yamada, Takahashi, Dan, Kaneko, Kodama, Asai, Munakata, Endo, Sugawara, Kawana, Yamamoto, Izumi, Sawada, Imai, Miyata and Katagiri.