腸内リンパフロー、脂質と薬物輸送のスケールは、前臨床種からヒトまでアロメトリックに

Intestinal Lymph Flow, and Lipid and Drug Transport Scale Allometrically From Pre-clinical Species to Humans.

• Natalie L Trevaskis
• Given Lee
• Alistair Escott
• Kian Liun Phang
• Jiwon Hong
• Enyuan Cao
• Kasiram Katneni
• Susan A Charman
• Sifei Han
• William N Charman
• Anthony R J Phillips
• John A Windsor
• Christopher J H Porter

抄録

腸管リンパ系は、体液、免疫細胞、食事脂質、親油性の高い薬物などを腸から全身循環に輸送する。これらの輸送機能は、健康にとって重要であり、制御不能になると病理学的な原因となります。このことから、リンパ管に薬物を送達するアプローチに大きな関心が寄せられています。腸管リンパの流れ、およびリンパ脂質および薬物輸送率に関する現在の理解のほとんどは、研究および動物実験に由来している。対照的に、ヒトを対象とした腸管リンパ輸送研究は限られている。最近、3人の外科患者に、経腸栄養率を段階的に増加させる前とその間に、リンパを採取するために胸部リンパ管のカニュレーションを行った。これらのデータを、以前に制御された量の脂質および親油性薬物ハロファントリンをマウス、ラットおよびイヌに経腸投与し、リンパおよび血液（血漿）を採取した研究と比較した。採取したリンパを分析して、リンパ流量、トリグリセリド（TG）および薬物輸送率を比較し、血漿を、種をまたいで経腸脂質用量の関数として、薬物濃度を分析した。リンパ流量、TGおよび薬物輸送率は、試験したすべての種において脂質投与により増加し、式A = Mに従って等量的に測定されました。リンパ流量及びTG輸送については、アロメトリック指数はそれぞれ0.84-0.94及び0.80-0.96であった。したがって、重量正規化リンパ流量およびTGの質量輸送は、一般的に大型種では小型種に比べて低かった。対照的に、リンパを介した薬物の質量輸送は種の体格に比例して増加し、その指数は∼1.3であった。リンパを介した薬物輸送における種の体重に比例しない増加は、吸収後の血液ではなくリンパへの薬物の分配が増加したことによるものと思われます。全体的に、この研究は、腸管リンパの流れ、およびヒトにおけるリンパ脂質および薬物輸送が、イヌのようなより高い体重を持つ種に最も類似しており、げっ歯類での研究では過小評価されていることを提案する。特筆すべきは、ヒトにおけるリンパの流れと脂質輸送は、アロメトリックスケーリングを介して動物のデータから予測することができ、薬物輸送との類似した関係の可能性を示唆しています。

The intestinal lymphatic system transports fluid, immune cells, dietary lipids, and highly lipophilic drugs from the intestine to the systemic circulation. These transport functions are important to health and when dysregulated contribute to pathology. This has generated significant interest in approaches to deliver drugs to the lymphatics. Most of the current understanding of intestinal lymph flow, and lymphatic lipid and drug transport rates, comes from studies and animal studies. In contrast, intestinal lymphatic transport studies in human subjects have been limited. Recently, three surgical patients had cannulation of the thoracic lymph duct for collection of lymph before and during a stepwise increase in enteral feed rate. We compared these data to studies where we previously enterally administered controlled quantities of lipid and the lipophilic drug halofantrine to mice, rats and dogs and collected lymph and blood (plasma). The collected lymph was analyzed to compare lymph flow rate, triglyceride (TG) and drug transport rates, and plasma was analyzed for drug concentrations, as a function of enteral lipid dose across species. Lymph flow rate, TG and drug transport increased with lipid administration in all species tested, and scaled allometrically according to the equation A = M where A is the lymph transport parameter, M is animal body mass, is constant and is the allometric exponent. For lymph flow rate and TG transport, the allometric exponents were 0.84-0.94 and 0.80-0.96, respectively. Accordingly, weight normalized lymph flow and TG mass transport were generally lower in larger compared to smaller species. In comparison, mass transport of drug via lymph increased in a greater than proportional manner with species body mass with an exponent of ∼1.3. The supra-proportional increase in lymphatic drug transport with species body mass appeared to be due to increased partitioning of drug into lymph rather than blood following absorption. Overall, this study proposes that intestinal lymphatic flow, and lymphatic lipid and drug transport in humans is most similar to species with higher body mass such as dogs and underestimated by studies in rodents. Notably, lymph flow and lipid transport in humans can be predicted from animal data via allometric scaling suggesting the potential for similar relationships with drug transport.

Copyright © 2020 Trevaskis, Lee, Escott, Phang, Hong, Cao, Katneni, Charman, Han, Charman, Phillips, Windsor and Porter.