不整脈性心筋症の遺伝的動物モデル

Genetic Animal Models for Arrhythmogenic Cardiomyopathy.

• Brenda Gerull
• Andreas Brodehl

抄録

不整脈性心筋症は1980年代から臨床的に定義されており、心室性不整脈を伴う右室性または両室性心筋症を引き起こす。まれな心臓病ではあるが、特にスポーツ選手の心臓突然死のかなりの割合を占めている。不整脈性心筋症患者の大多数は、デスモゾーム遺伝子に1つ以上の遺伝子変異を持っている。1990年代には、細胞接着に関与するデスモソーム蛋白質をコードする遺伝子のノックアウトマウスモデルにより、心不全による胚性致死性が初めて明らかになった。これらのマウスでの最初の発見の影響を受けて、不整脈性心筋症はヒトの心血管系遺伝学の分野で関心が高まり、最初はデスモソーム遺伝子で、後には25以上の異なる遺伝子で突然変異が発見されました。注目すべきは、臨床においても、不整脈性心筋症の患者やその親族のリスク予測には、日常的な遺伝子診断が重要であるということです。遺伝子動物工学の進歩に基づき、デスモソームおよび非デスモソームタンパク質の様々なトランスジェニックモデル、ノックインモデル、または心臓特異的ノックアウトモデルが作成され、この分野の重要な発見につながっています。本研究では、不整脈性心筋症の病態解明とその重要性に焦点を当て、既存の不整脈性心筋症モデル動物の概要を紹介する。動物全体、臓器、組織、細胞、分子レベルから得られる新たなメカニズムの知見は、不整脈性心筋症治療のための効率的な個別化治療法の開発につながると期待される。

Arrhythmogenic cardiomyopathy has been clinically defined since the 1980s and causes right or biventricular cardiomyopathy associated with ventricular arrhythmia. Although it is a rare cardiac disease, it is responsible for a significant proportion of sudden cardiac deaths, especially in athletes. The majority of patients with arrhythmogenic cardiomyopathy carry one or more genetic variants in desmosomal genes. In the 1990s, several knockout mouse models of genes encoding for desmosomal proteins involved in cell-cell adhesion revealed for the first time embryonic lethality due to cardiac defects. Influenced by these initial discoveries in mice, arrhythmogenic cardiomyopathy received an increasing interest in human cardiovascular genetics, leading to the discovery of mutations initially in desmosomal genes and later on in more than 25 different genes. Of note, even in the clinic, routine genetic diagnostics are important for risk prediction of patients and their relatives with arrhythmogenic cardiomyopathy. Based on improvements in genetic animal engineering, different transgenic, knock-in, or cardiac-specific knockout animal models for desmosomal and nondesmosomal proteins have been generated, leading to important discoveries in this field. Here, we present an overview about the existing animal models of arrhythmogenic cardiomyopathy with a focus on the underlying pathomechanism and its importance for understanding of this disease. Prospectively, novel mechanistic insights gained from the whole animal, organ, tissue, cellular, and molecular levels will lead to the development of efficient personalized therapies for treatment of arrhythmogenic cardiomyopathy.

Copyright © 2020 Gerull and Brodehl.