アロプレグナノロンとガナキソロンの抗アポトーシス作用は、神経細胞の膜プロゲステロン受容体（PAQR）を介して媒介されます

Anti-apoptotic Actions of Allopregnanolone and Ganaxolone Mediated Through Membrane Progesterone Receptors (PAQRs) in Neuronal Cells.

• Peter Thomas
• Yefei Pang

抄録

神経ステロイドであるプロゲステロンとアロプレグナノロンは、てんかん発作の抑制や細胞死の抑制など、神経組織における多数の神経保護機能を調節しています。プロゲステロンの作用の多くは核内プロゲステロン受容体（PR）を介して媒介されますが、アロプレグナノロンはホルモン活性を持たず、代わりにGABA-受容体の活性を調節することで作用すると広く考えられています。しかし、アロプレグナノロンは、プロゲスチン・アディポQ受容体（PAQR）ファミリーに属する膜プロゲステロン受容体（mPR）と結合・活性化することで、神経細胞においてもホルモン作用を発揮することが知られています。mPRδはアロプレグナノロンとの結合親和性が最も高く、ヒトの脳全体に高発現している。低濃度（20nM）のアロプレグナノロンはmPRδを介して作用し、Gタンパク質（G）依存性のシグナル伝達経路を刺激することで、mPRδを導入した細胞の細胞死やアポトーシスを減少させることができます。アロプレグナノロンの3-メチル化合成アナログであるガナキソロンは、有望なGABA受容体選択的抗てんかん薬（AED）として現在臨床試験が行われています。新しいデータによると、ガナキソロンの低濃度（20nM）でもmPRδシグナルを活性化し、この受容体を介して抗アポトーシス作用を発揮することが示されています。予備的な証拠は、ガナキソロンが、神経細胞におけるmPRαおよび/またはmPRβを介した抑制性Gタンパク質（G）依存性シグナル伝達を活性化することにより、神経保護効果も発揮することを示唆している。これらの結果は、mPRが脳内で天然および合成の神経ステロイドの複数の作用を仲介している可能性を示唆しています。てんかんなどの長期治療を受けている患者において、mPRの活性化を介したガナキソロンのオフターゲット効果を考慮する必要があり、さらなる調査が必要である。

The neurosteroids progesterone and allopregnanolone regulate numerous neuroprotective functions in neural tissues including inhibition of epileptic seizures and cell death. Many of progesterone's actions are mediated through the nuclear progesterone receptor (PR), while allopregnanolone is widely considered to be devoid of hormonal activity and instead acts through modulation of GABA- receptor activity. However, allopregnanolone can also exert hormonal actions in neuronal cells through binding and activating membrane progesterone receptors (mPRs) belonging to the progestin and adipoQ receptor (PAQR) family. The distribution and functions of the five mPR subtypes (α, β, γ, δ, ε) in neural tissues are briefly reviewed. mPRδ has the highest binding affinity for allopregnanolone and is highly expressed throughout the human brain. Low concentrations (20 nM) of allopregnanolone act through mPRδ to stimulate G protein (G)-dependent signaling pathways resulting in reduced cell death and apoptosis in mPRδ-transfected cells. The 3-methylated synthetic analog of allopregnanolone, ganaxolone, is currently undergoing clinical trials as a promising GABA- receptor-selective antiepileptic drug (AED). New data show that low concentrations (20 nM) of ganaxolone also activate mPRδ signaling and exert anti-apoptotic actions through this receptor. Preliminary evidence suggests that ganaxolone can also exert neuroprotective effects by activating inhibitory G protein (G)-dependent signaling through mPRα and/or mPRβ in neuronal cells. The results indicate that mPRs are likely intermediaries in multiple actions of natural and synthetic neurosteroids in the brain. Potential off-target effects of ganaxolone through activation of mPRs in patients receiving long-term treatment for epilepsy and other disorders should be considered and warrant further investigation.

Copyright © 2020 Thomas and Pang.