抗生物質主導の腸内マイクロバイオーム障害は、モルヒネ依存性ゼブラフィッシュにおけるシノメニンの効果を変化させる

Antibiotic-Driven Gut Microbiome Disorder Alters the Effects of Sinomenine on Morphine-Dependent Zebrafish.

• Zhu Chen
• Chen Zhijie
• Zhou Yuting
• Xiao Shilin
• Zhou Qichun
• Ou Jinying
• Luo Chaohua
• Li Jing
• Mo Zhixian

抄録

モルヒネは世界で最も深刻に乱用されている薬物の一つです。モルヒネ中毒に関するこれまでの研究では、中枢神経系（CNS）に焦点を当ててきました。これまでの研究では、脳と腸内細菌叢（GM）の双方向の調節が行われていることが示されており、GMと中枢神経系の疾患との関連性が示唆されています。しかし、腸内フローラとモルヒネ依存性との関係の根底にある機能的なメカニズムは明らかにされていません。本研究では、シノメニンがモルヒネ依存症に及ぼす影響を、腸内細菌叢-腸-脳軸（MGBA）に基づいて評価した。その結果、GMがモルヒネ依存症に重要な役割を果たしていることが明らかになった。モルヒネ処理はゼブラフィッシュの条件位置選好（CPP）を誘導し、ゼブラフィッシュのGMの特性とゼブラフィッシュの脳と腸におけるMGBA関連遺伝子の発現を有意に変化させた。重要なことは、モルヒネと構造が似ているアルカロイドであるシノメニンが、モルヒネによるこれらの変化を逆転させることができることである。その後、抗生物質投与後にモルヒネ依存性CPP訓練を行った。抗生物質投与後、ゼブラフィッシュのCPP挙動、ゼブラフィッシュGMの組成と割合、ゼブラフィッシュのMGBA関連遺伝子の発現が変化した。さらに興味深いことに、シノメニンはモルヒネ依存性の治療にはもはや効果がなく、抗生物質による腸内フローラの不均衡がモルヒネ依存性ゼブラフィッシュに対するシノメニンの効果を変化させていることが示された。この研究は、MGBAが双方向的に制御されていることを確認し、モルヒネ依存症の形成と治療におけるGMの重要な役割を強調し、薬物依存症の治療に伝統的な漢方薬を使用するための新しい治療戦略を提供する可能性があります。

Morphine is one of the most severely abused drugs in the world. Previous research on morphine addiction has focused on the central nervous system (CNS). Studies have shown that a two-way regulation of the brain and gut microbiota (GM), suggesting a link between GM and CNS disease. However, the functional mechanism underlying the relationship between intestinal flora and morphine dependence is unclear. In this study, the effect of sinomenine on morphine addiction was evaluated based on the microbiota-gut-brain axis (MGBA). The results show that the GM plays an important role in morphine dependence. Morphine treatment induced zebrafish conditional position preference (CPP), and significantly changed zebrafish GM characteristics and the expression of MGBA-related genes in the zebrafish brain and intestine. Importantly, sinomenine, an alkaloid with a similar structure to morphine, can reverse these morphine-induced changes. Subsequently, morphine-dependent CPP training was performed after antibiotic administration. After antibiotic treatment, zebrafish CPP behavior, the composition and proportions of the zebrafish GM, and the expression of MGBA-related genes in zebrafish were changed. More interestingly, sinomenine was no longer effective in treating morphine dependence, indicating that antibiotic-driven intestinal flora imbalance alters the efficacy of sinomenine on morphine-dependent zebrafish. This study confirms that the MGBA is bidirectionally regulated, highlighting the key role of the GM in the formation and treatment of morphine dependence, and may provide new treatment strategies for using traditional Chinese medicine to treat drug addiction.

Copyright © 2020 Chen, Zhijie, Yuting, Shilin, Qichun, Jinying, Chaohua, Jing and Zhixian.