PDGFRA変異GISTの遺伝子発現プロファイリングにより、D842Vエクソン18変異の特異的なフィンガープリントとしての免疫シグネチャーが明らかになった

Gene Expression Profiling of PDGFRA Mutant GIST Reveals Immune Signatures as a Specific Fingerprint of D842V Exon 18 Mutation.

• Valentina Indio
• Gloria Ravegnini
• Annalisa Astolfi
• Milena Urbini
• Maristella Saponara
• Antonio De Leo
• Elisa Gruppioni
• Giuseppe Tarantino
• Sabrina Angelini
• Andrea Pession
• Maria Abbondanza Pantaleo
• Margherita Nannini

抄録

血小板由来成長因子受容体アルファ（PDGFRA）変異は、消化管間質腫瘍（GIST）の約5-7％にしか認められず、特にエクソン12/14/18に変異が認められる。最も頻度の高いPDGFRA変異はエクソン18のD842Vであり、これは原発性イマチニブ抵抗性やより高い不登校などの特定の臨床病理学的特徴と相関している。ここでは、D842V以外の変異（非D842V）を有するD842V vs. PDGFRAの遺伝子発現プロファイル（GEP）比較を提示する。GEPに続いて、差分発現、腫瘍微小環境構成、および経路の濃縮度を評価することを目的としたバイオインフォマティクス解析を行った。その結果、D842V変異体でダウンレギュレートされた癌遺伝子、転写因子、核内受容体の大規模なセットを発見した。逆に、D842Vでは免疫およびインターフェロン関連の遺伝子シグネチャーが有意に濃縮されていた。また、腫瘍微小環境構成の違いも強調され、CD8+ T細胞の豊富さやD842V変異体サブグループでのT細胞の過剰発現など、免疫療法の反応を予測するような特徴が見られた。PDGFRA D842Vと非D842VのGISTでは、顕著な免疫学的シグネチャを持つ異なる発現プロファイルが示されており、GISTのこの薬剤孤児サブセットにおける免疫療法戦略を検証するための原理的な証明となる可能性があります。

Platelet Derived Growth Factor Receptor Alpha (PDGFRA) mutations occur in only about 5-7% of gastrointestinal stromal tumors (GIST), notably with alterations on exons 12/14/18. The most frequent PDGFRA mutation is the exon 18 D842V, which is correlated to specific clinico-pathological features, such as primary imatinib resistance and higher indolence. Here, we present a gene expression profile (GEP) comparison of D842V vs. PDGFRA with mutations other than D842V (non-D842V). GEP was followed by bioinformatic analysis aimed at evaluating differential expression, tumor microenvironment composition and pathway enrichment. We found a large set of oncogenes, transcription factors and nuclear receptors downregulated in the D842V mutant. Conversely, D842V showed a significant enrichment of immune- and interferon- related gene signatures. Differences in tumor microenvironment composition were also highlighted, including a higher abundance of CD8+ T-cells and an overexpression of the T cell-inflamed signature in the D842V mutant subgroup, which is predictive of immunotherapy response. PDGFRA D842V vs. non-D842V GIST display a different expression profile, with a prominent immunological signature, that could represent a proof of principle for testing immunotherapeutic strategies in this drug-orphan subset of GIST.

Copyright © 2020 Indio, Ravegnini, Astolfi, Urbini, Saponara, De Leo, Gruppioni, Tarantino, Angelini, Pession, Pantaleo and Nannini.