HMGB1の酸化は、生理学的および病理学的条件における動的に制御されたプロセスである

Oxidation of HMGB1 Is a Dynamically Regulated Process in Physiological and Pathological Conditions.

• Michele Ferrara
• Ginevra Chialli
• Lorena Maria Ferreira
• Elena Ruggieri
• Giorgia Careccia
• Alessandro Preti
• Rosanna Piccirillo
• Marco Emilio Bianchi
• Giovanni Sitia
• Emilie Venereau

抄録

急性炎症は、病原体や細胞損傷などの有害な刺激に対する組織の複雑な生物学的反応であり、免疫防御や適切な治癒に不可欠である。しかし、炎症が解消されていないと、がんや線維化などの慢性疾患を引き起こす可能性があります。高移動度グループボックス1（HMGB1）タンパク質は、ダメージ関連分子パターン（DAMP）分子であり、相互に排他的な酸化還元状態を切り替えることにより、炎症における重要なイベントをオーケストレーションします。完全に還元されたHMGB1（frHMGB1）は免疫細胞の勧誘と組織再生をサポートし、ジスルフィド結合を含むアイソフォーム（dsHMGB1）は免疫細胞による炎症性メディエーターの分泌を促進する。組織自体が細胞外空間の酸化還元状態や放出されたHMGB1の酸化還元状態を決定していることが示唆されているが、健康や疾患におけるHMGB1の酸化動態は明らかにされていない。本研究では、骨格筋の急性損傷から筋消耗までの炎症状態、腫瘍微小環境、脾臓、薬物中毒後の肝臓におけるHMGB1酸化還元アイソフォームの発現を解析した。その結果、HMGB1の酸化還元調節は組織特異的であり、正常な脾臓と肝臓ではdsHMGB1の発現が高く、急性損傷後に発現する筋肉では非常に低いことが明らかになった。同様に、dsHMGB1は腫瘍微小環境で高発現しているが、同じ腫瘍担持マウスのキャッシュテック筋では発現していない。これらの知見は、dsHMGB1の存在が白血球浸潤と密接に関連しており、HMGB1の酸化還元状態の正確かつ動的な制御を強調している。したがって、我々は、組織および腫瘍微小環境におけるdsHMGB1のリザーバーおよびトランスポーターとして循環、浸潤、および常駐白血球を同定し、HMGB1の酸化還元状態が組織と細胞の両方のレベルで制御されていることを実証した。全体的に、我々のデータは、HMGB1の酸化は、生理学的および病理学的条件において、タイムリーかつ空間的に調節されたプロセスであることを指摘している。この正確な調節は、炎症や再生プロセスを微調整するために重要な役割を果たす可能性があります。

Acute inflammation is a complex biological response of tissues to harmful stimuli, such as pathogens or cell damage, and is essential for immune defense and proper healing. However, unresolved inflammation can lead to chronic disorders, including cancer and fibrosis. The High Mobility Group Box 1 (HMGB1) protein is a Damage-Associated Molecular Pattern (DAMP) molecule that orchestrates key events in inflammation by switching among mutually exclusive redox states. Fully reduced HMGB1 (frHMGB1) supports immune cell recruitment and tissue regeneration, while the isoform containing a disulphide bond (dsHMGB1) promotes secretion of inflammatory mediators by immune cells. Although it has been suggested that the tissue itself determines the redox state of the extracellular space and of released HMGB1, the dynamics of HMGB1 oxidation in health and disease are unknown. In the present work, we analyzed the expression of HMGB1 redox isoforms in different inflammatory conditions in skeletal muscle, from acute injury to muscle wasting, in tumor microenvironment, in spleen, and in liver after drug intoxication. Our results reveal that the redox modulation of HMGB1 is tissue-specific, with high expression of dsHMGB1 in normal spleen and liver and very low in muscle, where it appears after acute damage. Similarly, dsHMGB1 is highly expressed in the tumor microenvironment while it is absent in cachectic muscles from the same tumor-bearing mice. These findings emphasize the accurate and dynamic regulation of HMGB1 redox state, with the presence of dsHMGB1 tightly associated with leukocyte infiltration. Accordingly, we identified circulating, infiltrating, and resident leukocytes as reservoirs and transporters of dsHMGB1 in tissue and tumor microenvironment, demonstrating that the redox state of HMGB1 is controlled at both tissue and cell levels. Overall, our data point out that HMGB1 oxidation is a timely and spatially regulated process in physiological and pathological conditions. This precise modulation might play key roles to finetune inflammatory and regenerative processes.

Copyright © 2020 Ferrara, Chialli, Ferreira, Ruggieri, Careccia, Preti, Piccirillo, Bianchi, Sitia and Venereau.