高度糖化産物受容体（RAGE）はマウスの重度炎症性肝障害に寄与している

The Receptor for Advanced Glycation Endproducts (RAGE) Contributes to Severe Inflammatory Liver Injury in Mice.

• Toni Weinhage
• Timo Wirth
• Paula Schütz
• Philipp Becker
• Aloys Lueken
• Boris V Skryabin
• Helmut Wittkowski
• Dirk Foell

抄録

高度糖化産物受容体（RAGE）は、多くのプロセスや障害に関与するマルチリガンド受容体である。RAGE シグナルが毒性肝障害や線維化に関与することは知られているが、急性炎症性肝障害や敗血症性多臓器不全における RAGE シグナルの役割はまだ明らかにされていない。我々は、腫瘍壊死因子α（TNF-α）に依存した炎症性臓器障害の古典的モデルとして、D-galN感作マウスのリポ多糖（LPS）誘発性急性肝障害におけるRAGEを検討した。 マウス（およびC57BL/6）をD-galN（300 mg/kg）およびLPS（10 μg/kg）で腹腔内注射した。動物を臨床的にモニターし、サイトカイン、損傷関連分子パターン分子（DAMP）および肝酵素を血清中で決定した。肝組織学、肝サイトカイン、RAGE mRNA発現を解析した。細胞の活性化と機能性はフローサイトメトリーで骨髄由来細胞と肝臓由来細胞の両方で評価した。 RAGEの遺伝子欠損は、LPS/D-galNに曝露したマウスの死亡率を有意に減少させた。マウスでは肝細胞損傷マーカーが減少し、肝病理学的にも重症度が低かった。免疫細胞機能は正常であったが、肝細胞によるTNF-α産生はマウスでは減少した。 また、マウス肝損傷モデルにおいて、RAGEを欠失させた場合、肝細胞の免疫機能に影響を与えることなく、肝細胞における炎症性サイトカインやDAMPの発現が減少することが明らかになった。我々のデータは、敗血症や多臓器不全の原因となる急性炎症性肝ストレスにおいても、組織特異的なRAGEシグナル伝達が重要であることを示している。

The receptor for advanced glycation end products (RAGE) is a multiligand receptor involved in a number of processes and disorders. While it is known that RAGE-signaling can contribute to toxic liver damage and fibrosis, its role in acute inflammatory liver injury and septic multiorgan failure is yet undefined. We examined RAGE in lipopolysaccharide (LPS) induced acute liver injury of D-galN sensitized mice as a classical model for tumor necrosis factor alpha (TNF-α) dependent inflammatory organ damage. Mice ( and C57BL/6) were intraperitoneally injected with D-galN (300 mg/kg) and LPS (10 μg/kg). Animals were monitored clinically, and cytokines, damage associated molecular pattern molecules (DAMPs) as well as liver enzymes were determined in serum. Liver histology, hepatic cytokines as well as RAGE mRNA expression were analyzed. Cellular activation and functionality were evaluated by flow cytometry both in bone marrow- and liver-derived cells. Genetic deficiency of RAGE significantly reduced the mortality of mice exposed to LPS/D-galN. Hepatocyte damage markers were reduced in mice, and liver histopathology was less severe. mice produced less pro-inflammatory cytokines and DAMPs in serum and liver. While immune cell functions appeared normal, TNF-α production by hepatocytes was reduced in mice. We found that RAGE deletion attenuated the expression of pro-inflammatory cytokines and DAMPs in hepatocytes without affecting cellular immune functions in the LPS/D-galN model of murine liver injury. Our data highlight the importance of tissue-specific RAGE-signaling also in acute inflammatory liver stress contributing to sepsis and multiorgan failure.

Copyright © 2020 Weinhage, Wirth, Schütz, Becker, Lueken, Skryabin, Wittkowski and Foell.