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高齢者における外傷後の骨髄造血幹細胞および前駆細胞におけるユニークなmRNAおよびmiRNAの発現パターンの同定
Identification of Unique mRNA and miRNA Expression Patterns in Bone Marrow Hematopoietic Stem and Progenitor Cells After Trauma in Older Adults.
PMID: 32670283 PMCID: PMC7326804. DOI: 10.3389/fimmu.2020.01289.
抄録
高齢者は若年者に比べて重度の外傷後の罹患率と死亡率が有意に悪い。自然免疫応答の能力は、特に炎症性の侮辱を受けた後、加齢とともに低下する。外傷後の予後不良は、宿主の造血幹・前駆細胞（HSPC）由来の機能不全白血球が原因の一端を担っている。我々の目的は、高齢者と若年者の外傷に対する骨髄（BM）HSPCのトランスクリプトーム[mRNAとmicroRNA（miR）]応答を解析することであった。骨盤骨折または長尺骨折の手術固定を受けた、ショック（乳酸値≧2、塩基欠損≧5、MAP≦65）を伴う軽度の外傷[ISS≧9]の外傷患者から、最初の外傷後9日以内の術中にBMを採取した。サンプルはまた、年齢（55歳未満および55歳以上）、ISSスコア、および最初の24時間における輸血に基づいて分析され、がん以外の選択的股関節置換術または購入した健康な若年成人ヒトBM吸引液からの年齢/性別をマッチさせた対照と比較された。924個の遺伝子は、高齢の外傷患者と年齢/性別をマッチさせた対照群では異なる発現を示したが、若年の外傷患者と年齢/性別をマッチさせた対照群では654個の遺伝子が異なる発現を示した。トランスクリプトームの変化が両群間で共有されたのは68個のみであった。その後の解析では、若年者のみでHSPCの量、機能、分化、増殖に関連したトランスクリプトーム経路のアップレギュレーションが明らかになった。まとめると、BMのHSPCのmRNAとmiR発現の違いが、高齢者と若年成人外傷者の間で確認された。これらの遺伝子およびmiR発現の違いは、HSPCの産生および分化に関与する経路に関連していた。これらの違いは、高齢の成人患者が外傷に対する造血反応が最適でない理由を説明する可能性がある。HSPCの免疫調節は、宿主傷害後の宿主防御免疫を促進するために必要な考慮事項であるかもしれないが、年齢に関連した違いは、患者のトランスクリプトームおよび生物学的反応に特異的な介入による、年齢に応じた医学的アプローチを必要とする可能性をさらに強調している。また、高齢者のmiRを標的とすることで、この患者集団への介入が可能になるかもしれない。
Older adults have significantly worse morbidity and mortality after severe trauma than younger cohorts. The competency of the innate immune response decreases with advancing age, especially after an inflammatory insult. Subsequent poor outcomes after trauma are caused in part by dysfunctional leukocytes derived from the host's hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs). Our objective was to analyze the bone marrow (BM) HSPC transcriptomic [mRNA and microRNA (miR)] responses to trauma in older and younger adults. BM was collected intraoperatively <9 days after initial injury from trauma patients with non-mild injury [ISS ≥ 9] with shock (lactate ≥ 2, base deficit ≥ 5, MAP ≤ 65) who underwent operative fixation of a pelvic or long bone fracture. Samples were also analyzed based on age (<55 years and ≥55 years), ISS score and transfusion in the first 24 h, and compared to age/sex-matched controls from non-cancer elective hip replacement or purchased healthy younger adult human BM aspirates. mRNA and miR expression patterns were calculated from lineage-negative enriched HSPCs. 924 genes were differentially expressed in older trauma subjects vs. age/sex-matched controls, while 654 genes were differentially expressed in younger subjects vs. age/sex-matched control. Only 68 transcriptomic changes were shared between the two groups. Subsequent analysis revealed upregulation of transcriptomic pathways related to quantity, function, differentiation, and proliferation of HSPCs in only the younger cohort. miR expression differences were also identified, many of which were associated with cell cycle regulation. In summary, differences in the BM HSPC mRNA and miR expression were identified between older and younger adult trauma subjects. These differences in gene and miR expression were related to pathways involved in HSPC production and differentiation. These differences could potentially explain why older adult patients have a suboptimal hematopoietic response to trauma. Although immunomodulation of HSPCs may be a necessary consideration to promote host protective immunity after host injury, the age related differences further highlight that patients may require an age-defined medical approach with interventions that are specific to their transcriptomic and biologic response. Also, targeting the older adult miRs may be possible for interventions in this patient population.
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